HER2（human epidermal growth factor receptor 2）是一個(gè)發(fā)現(xiàn)較早的致癌基因，1984年被Schechter等發(fā)現(xiàn)；1998年曲妥珠單抗（Trastuzumab）FDA獲批，用于HER2強(qiáng)陽(yáng)性乳腺癌的治療；再到2007年GSK首個(gè)小分子拉帕替尼（Lapatinib）批準(zhǔn)上市；2012年第二個(gè)HER2抗體羅氏開發(fā)的帕妥珠單抗（Pertuzumab）批準(zhǔn)上市；2013年第一個(gè)ADC藥物T-DM1（trastuzumab emtansine）上市；接著相繼有一系列小分子、生物類似藥批準(zhǔn)上市；2019年阿斯利康和第一三共的ADC藥物DS-8201獲得批準(zhǔn)將HER2靶點(diǎn)ADC推向了新的高潮，特別是在今年的ASCO大會(huì)上DS-8201表現(xiàn)出了在HER2低表達(dá)乳腺癌患者中的治療潛力，更是成為了HER2靶點(diǎn)研發(fā)的一大里程碑事件。
圖1 HER2靶向藥物發(fā)現(xiàn)的進(jìn)展
HER2靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)與通路
HER2是一種185kDa跨膜糖蛋白，屬于人表皮生長(zhǎng)因子受體家族（ErbB家族），該家族由EGFR、HER2、HER3和HER4四個(gè)高度同源的蛋白成員組成，控制細(xì)胞生長(zhǎng)、存活分化和遷移。與其他RTK一樣，HER受體是由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成：胞外配體結(jié)合域（ECD）、短跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。HER受體的ECD由四個(gè)Domain（I-IV）組成。Domain II和IV參與同源和異源二聚化，而Domain I和III具有與配體結(jié)合的能力。與其他三個(gè)成員不同的是，HER2本質(zhì)上是一種孤兒受體，缺乏特異性配體，是唯一一個(gè)可以與其他成員形成二聚體，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸激酶殘基磷酸化，從而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (PI3K) 和絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信號(hào)通路，從而觸發(fā)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活信號(hào)通路的受體。
目前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，HER2蛋白的異常表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展和不良預(yù)后密切相關(guān)。例如，在大約20%的乳腺癌（HER2陽(yáng)性乳腺癌）中，HER2過度表達(dá)，并且與更具侵襲性的疾病和不良預(yù)后有關(guān)。另外，HER2過表達(dá)、擴(kuò)增和突變也在多種其他實(shí)體瘤得到確認(rèn)，包括胃癌和胃食管交界處（GEJ）癌、膽道癌（BTC）、結(jié)直腸癌（CRC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌等，發(fā)病率從子宮癌的>50%到NSCLC的2%左右不等。不過，目前在HER2靶點(diǎn)上研究最多的方向還是用于乳腺癌治療。
目前，獲得國(guó)內(nèi)外藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的針對(duì)HER2的靶向藥主要有3大類：第一類是針對(duì)細(xì)胞內(nèi)激酶部分的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），包括拉帕替尼、來那替尼、圖卡替尼等；第二類是針對(duì)細(xì)胞外部分的大分子單克隆抗體，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、伊尼妥單抗等；第三類是抗體藥物偶聯(lián)物，如恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、Trastuzumab Deruxtecan （DS-8201）、維迪西妥單抗等；
表1 已上市HER2靶點(diǎn)的藥物
數(shù)據(jù)來源：cortellis
HER2靶點(diǎn)不同表位的藥物開發(fā)前面有提到，HER2包括三個(gè)結(jié)構(gòu)域：胞外配體結(jié)合域（ECD）、短跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，其ECD共630個(gè)氨基酸，包含4個(gè)Domain（Domain I–IV）。經(jīng)大量研究發(fā)現(xiàn)，抗體與HER2不同的Domain結(jié)合后，發(fā)揮作用的機(jī)理和生物學(xué)功能不完全相同，這也給了HER2靶點(diǎn)新的開發(fā)思路。例如HER2靶點(diǎn)經(jīng)典的曲妥珠和帕妥珠單抗所結(jié)合的Domain就不同，曲妥珠單抗通過與HER2的細(xì)胞外近膜的ECD4結(jié)合，導(dǎo)致HER2信號(hào)傳導(dǎo)抑制；帕妥珠單抗與HER2的ECD2結(jié)合，阻止與HER2和HER3的同源二聚化和異源二聚化。當(dāng)曲妥珠與帕妥珠聯(lián)合用藥時(shí)，可以通過雙重阻斷HER2信號(hào)產(chǎn)生協(xié)同作用，達(dá)到比單個(gè)抗體更好的療效。
圖6 曲妥珠和帕妥珠單抗結(jié)合區(qū)域示意圖針對(duì)HER2 ECD 不同Domain作用不完全相同的思路，臨床上已有企業(yè)開始研發(fā)HER2的雙表位雙抗。如Zymeworks 公司開發(fā)的III期雙抗項(xiàng)目Zanidatamab，它是與HER2 ECD2和ECD4結(jié)合，目前美國(guó)FDA已經(jīng)授予了Zanidatamab 突破性療法認(rèn)定，及治療膽管癌、胃癌和卵巢癌的孤兒藥資格，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均在進(jìn)展中，已公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，Zanidatamab 表現(xiàn)出了積極療效，且總體耐受性良好。類似的針對(duì)ECD2和ECD4進(jìn)行雙表位雙抗開發(fā)還有康寧杰瑞KN026、天廣實(shí)的MBS301、軒竹生物的KM257等。
除了ECD2和ECD雙表位雙抗思路，三生國(guó)健針對(duì)HER2的ECD3進(jìn)行了新的嘗試，開發(fā)的新抗體612（19H6-Hu）已進(jìn)入臨床，該抗體特異性結(jié)合于HER2 ECD3區(qū)域，與曲妥珠單抗、帕妥珠單抗都不交叉，而且它的生物學(xué)功能也和曲妥珠單抗、帕妥珠單抗不完全一樣，612對(duì)EGFR也有抑制作用，與曲妥珠單抗合用時(shí)對(duì)p-ERK 1/2細(xì)胞增長(zhǎng)途徑有抑制作用，與曲妥珠單抗和帕妥珠單抗三個(gè)抗體合用還可以抑制AKT通路，這一點(diǎn)有利于新型聯(lián)合療法的設(shè)計(jì)，對(duì)臨床上病人選擇不化療或者化療不耐受的情況提供了多一種選擇。
圖8 612（19H6-Hu）結(jié)合于HER2 ECD3區(qū)域距HER2基因首次發(fā)現(xiàn)已近40年，隨著科學(xué)研究和技術(shù)的進(jìn)步，HER2單抗、小分子、ADC、CAR-T等各具特色的新型藥物仍在不斷涌現(xiàn)。臨床療效的一次次的突破似乎告訴我們HER2的功能遠(yuǎn)不止于此?，F(xiàn)在對(duì)于HER2靶點(diǎn)表位的研究也已經(jīng)在路上，期待它們能夠早日走向臨床，創(chuàng)造更大的價(jià)值，為一些晚期或難治性的腫瘤患者帶來新的治療方案。（本文作者：三生前沿）
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