亞盛醫(yī)藥11月10日（今日）在其微信公眾號公告稱（原文如下），公司在研原創(chuàng)1類新藥胚胎外胚層發(fā)育蛋白（EED）抑制劑APG-5918獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）臨床試驗許可，將開展治療晚期實(shí)體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤的I期臨床試驗。

在此之前，該在研品種已在美國獲批開展針對晚期實(shí)體瘤或血液腫瘤適應(yīng)癥的臨床試驗，是公司“中美雙報”策略推進(jìn)的又一重大成果，基本實(shí)現(xiàn)中美同步推進(jìn)。APG-5918是首個進(jìn)入臨床階段的中國原研EED抑制劑。

這是一項多中心、開放性的I期劑量遞增及劑量擴(kuò)展臨床試驗，旨在評估晚期實(shí)體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者口服APG-5918的安全性、藥代動力學(xué)和療效。中國臨床腫瘤學(xué)會理事長、中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、院長徐瑞華教授將擔(dān)任該項臨床試驗的主要研究者（PI）。

EZH2在多種人類癌癥中呈現(xiàn)高表達(dá)并且促進(jìn)癌癥發(fā)生和惡變，靶向抑制EZH2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性已被證明是一種成功的癌癥治療策略。盡管如此，EZH2的二次突變可產(chǎn)生獲得性耐藥，且其同源性EZH1也具有甲基轉(zhuǎn)移酶活性，均會導(dǎo)致EZH2抑制劑活性受限。研究發(fā)現(xiàn)，PRC2復(fù)合物的多蛋白性和EZH2活性對EED的支架和調(diào)節(jié)作用的高度依賴性。抑制PRC2亞基EED的化合物可破壞EED-EZH2的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)，隨后使PRC2的功能受損，導(dǎo)致受H3K27me3激發(fā)的PRC2活性喪失，并阻止H3K27的三甲基化[1]。因此，近年來靶向EED蛋白作為抑制PRC2的替代失活策略獲得了極大的關(guān)注。

APG-5918是亞盛醫(yī)藥在研具有口服活性、新型強(qiáng)效、高選擇性EED蛋白小分子抑制劑，具有高度結(jié)合親和力，通過調(diào)節(jié)腫瘤組織表觀遺傳學(xué)及腫瘤微環(huán)境，在血液腫瘤、實(shí)體瘤和非腫瘤適應(yīng)癥上具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。APG-5918能選擇性地與EED蛋白上的H3K27me3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，導(dǎo)致EED H3K27me3結(jié)合口袋發(fā)生構(gòu)象變化，阻止EED與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2的相互作用。初步數(shù)據(jù)證明了APG-5918在多個腫瘤細(xì)胞系的體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活力，以及在EZH2突變的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、INI1-陰性惡性橫紋肌樣瘤，BAP1突變的間皮瘤和前列腺癌的PDX/CDX模型中的抗腫瘤活性。

中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、院長徐瑞華教授表示：

靶向PRC2復(fù)合物蛋白，尤其是EED，可能對具有某些遺傳特征的腫瘤有效。EED抑制劑APG-5918在體外和動物體內(nèi)試驗均表現(xiàn)出明確的靶點(diǎn)結(jié)合作用和靶點(diǎn)相關(guān)的抗腫瘤活性。值得進(jìn)一步的臨床研究探索其療效。靶向PRC2復(fù)合物蛋白，尤其是EED，可能對具有某些遺傳特征的腫瘤有效。EED抑制劑APG-5918在體外和動物體內(nèi)試驗均表現(xiàn)出明確的靶點(diǎn)結(jié)合作用和靶點(diǎn)相關(guān)的抗腫瘤活性。值得進(jìn)一步的臨床研究探索其療效。

亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆博士表示：

這是APG-5918腫瘤適應(yīng)癥的臨床試驗申請繼在美國獲批后的又一大進(jìn)展，也是亞盛堅持中美雙報策略、全球創(chuàng)新實(shí)力的體現(xiàn)。我們期待與徐院長的鼎力合作，積極推進(jìn)APG-5918的臨床開發(fā)，早日讓更多患者受益。

參考文獻(xiàn)：

1. Erokhin M, Chetverina O, Gy?rffy B, Tatarskiy V V, Mogila V, Shtil AA, et al. Clinical correlations of polycomb repressive complex 2 in different tumor types. Cancers 2021;13:3155.

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