慢性肝病是全球公認(rèn)的主要公共衛(wèi)生問題,全球患病人數(shù)超8億,年平均病死人數(shù)高達(dá)200萬例。特別是在中國(guó),有近3億人患有肝病,主要類型包括慢性乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)和其他肝臟疾病。

有數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)肝硬化患者達(dá)700萬,死亡人數(shù)占全球的11%,其中約78%的肝硬化患者伴隨不同程度的血小板減少?？梢哉f,血小板減少癥是慢性肝病患者普遍存在的并發(fā)癥,在肝硬化患者中發(fā)生率更高。而血小板減少癥的嚴(yán)重程度與肝病的嚴(yán)重程度以及長(zhǎng)期預(yù)后有關(guān)。更重要的是,嚴(yán)重血小板減少癥(<50×109/L)是圍手術(shù)期大出血或再出血的預(yù)測(cè)指標(biāo),這給手術(shù)管理帶來了巨大挑戰(zhàn)。

近年來,越來越多的臨床證據(jù)表明,口服小分子血小板生成素受體激動(dòng)劑(TPO-RAs)可改善血小板減少癥。蘆曲泊帕(Lusutrombopag)是一種新型二代口服TPO-RAs,可以作用于巨核細(xì)胞中表達(dá)的血小板生成素(TPO)受體,激活巨核細(xì)胞的分化和增殖,促進(jìn)血小板生成。該藥已分別于2015年9月在日本、2018年8月在美國(guó)、2019年2月在歐洲獲得上市許可,用于治療慢性肝病合并血小板減少癥;其在中國(guó)大陸的上市注冊(cè)申請(qǐng)已獲受理。

近期,蘆曲泊帕在中國(guó)人群中開展的一項(xiàng)3期研究成果正式發(fā)表于Hepatology International(IF=9.029)。這項(xiàng)研究在接受擇期侵襲性手術(shù)的慢性肝病伴血小板減少癥中國(guó)患者中,評(píng)估了蘆曲泊帕的有效性和安全性。結(jié)果顯示,蘆曲泊帕可有效提升慢性肝病伴血小板減少癥患者擇期侵襲性手術(shù)前血小板計(jì)數(shù)(PLT)水平,減少血小板輸注需求,并且顯示與安慰劑相當(dāng)?shù)陌踩?。?fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周儉教授為該研究的通訊作者。

圖片來源:Hepatology International

該隨機(jī)、多中心、安慰劑對(duì)照、雙盲、3期研究,納入2020年7月至2021年6月中國(guó)9個(gè)中心共66例慢性肝病合并嚴(yán)重血小板減少癥患者,并將其按2:1比例隨機(jī)分配至蘆曲泊帕組(n=44)或安慰劑組(n=22),每天一次3 mg蘆曲泊帕或安慰劑治療,持續(xù)7天。其中,安慰劑組有2例患者由于研究停藥或藥物遺失而錯(cuò)過了1或3天的給藥。

主要療效終點(diǎn)為第8天應(yīng)答者(定義為:PLT≥50×109/L,較基線增加≥20×109/L且未接受出血搶救治療)比例;關(guān)鍵的次要療效終點(diǎn)為第8天或之后和侵襲性手術(shù)前2天內(nèi)PLT≥50×109/L的患者比例(即無需進(jìn)行術(shù)前血小板輸注的標(biāo)準(zhǔn));并記錄不良事件(AEs)。

結(jié)果顯示，主要療效終點(diǎn):相比安慰劑組,蘆曲泊帕組的應(yīng)答者比例明顯更高,兩組間的比例差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(43.2%[19/44] vs. 4.5%[1/22],P=0.0011)。

蘆曲泊帕組和安慰劑組患者第8天PLT中位值分別為61.5×109/L和41.0×109/L;第8天PLT≥50×109/L的患者比例分別為68.2%和13.6%;第8天PLT較基線增加≥20×109/L的患者比例分別為43.2%和4.5%。

▲在全分析集人群中,蘆曲泊帕組和安慰劑組第8天的應(yīng)答者比例

圖片來源:參考資料[1]

次要療效終點(diǎn)：在第8天及之后和術(shù)前2天內(nèi)PLT≥50×109/L的患者比例在蘆曲泊帕組為72.7%(32/44),在安慰劑組為18.2%(4/22),兩組間比例差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。

兩組最大PLT中位值分別為80.5×109/L和60.0×109/L;PLT較基線增加的最大中位值分別為42.0×109/L和24.0×109/L。此外,蘆曲泊帕組PLT的增加發(fā)生在侵襲性手術(shù)前,而安慰劑組PLT的增加發(fā)生在侵襲性手術(shù)后;蘆曲泊帕組和安慰劑組達(dá)到最大PLT的中位時(shí)間分別為14.5天和27.0天。中位PLT在35天內(nèi)恢復(fù)到基線水平。

▲蘆曲泊帕組和安慰劑組PLT中位值隨時(shí)間的變化

圖片來源:參考資料[1]

安全性方面，在蘆曲泊帕組中,沒有患者因不良事件而死亡或停藥。安慰劑組中只有1例患者因發(fā)生了不良事件而導(dǎo)致停藥。治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAE)的總發(fā)生率在蘆曲泊帕組為84.1%(37/44),在安慰劑組為90.9%(20/22)。大多數(shù)TEAE的嚴(yán)重程度為輕度或中度。侵襲性手術(shù)后TEAE發(fā)生率高于手術(shù)前。

蘆曲泊帕組和安慰劑組分別有11.4%和18.2%的患者發(fā)生了藥物相關(guān)不良事件。所有患者的嚴(yán)重程度均為輕度或中度,各藥物相關(guān)AE發(fā)生率均小于5%。蘆曲泊帕組有3例患者出現(xiàn)了SAEs(肝性腦病和凝血功能障礙、發(fā)熱、急性膽囊炎),不過這些均為非致命,經(jīng)評(píng)估均與研究藥物無關(guān)。

在研究期間,很少有患者報(bào)告出血和血栓相關(guān)AE。與安慰劑組相比,蘆曲泊帕組的出血事件發(fā)生率較低(6.8% vs. 13.6%),并且只有一例患者出現(xiàn)血栓相關(guān)AE(為頭臂靜脈血栓形成),嚴(yán)重程度為輕度,經(jīng)評(píng)估與研究藥物無關(guān)。

總的來說,蘆曲泊帕組和安慰劑組在治療期間的不良事件發(fā)生率相當(dāng),與海外研究相比,蘆曲泊帕(3mg)在中國(guó)患者人群中未發(fā)現(xiàn)額外的安全性問題。

結(jié)語

綜上所述,對(duì)于計(jì)劃接受侵襲性治療的慢性肝病合并血小板減少癥的患者,每天1次、連續(xù)7天服用3mg蘆曲泊帕可以有效提高PLT,以達(dá)到侵襲性手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn),從而避免術(shù)前血小板輸注,且不增加額外的安全問題。至關(guān)重要的是,在血小板制品供應(yīng)緊張的實(shí)情下,對(duì)于接受侵襲性治療的患者來說,蘆曲泊帕作為一種安全、有效和可靠進(jìn)行侵襲性手術(shù)前提升血小板計(jì)數(shù)的方法,為中國(guó)CLD患者提供更多的治療選擇。

參考資料：

[1] Ding Z, et al., (2022). Lusutrombopag for thrombocytopenia in Chinese patients with chronic liver disease undergoing invasive procedures. Hepatol Int, doi: 10.1007/s12072-022-10421-9.

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