依照中庸平和的傳統(tǒng)文化，這種死亡不會張揚(yáng)、激烈，而是以賣管線、賣廠房的方式茍延殘喘，然后慢慢淡出。面對邁博藥業(yè)走成心電圖直線的股價(jià)，你不知道那一頭的企業(yè)是否還活著，生死兩茫茫。

這距離18A敲鐘聲首度響起僅有4年，距離和珀醫(yī)藥、云頂星耀上市僅有2年，Biotech的生命周期過短，還沒有經(jīng)歷油膩中年，直接滑到最后一關(guān)。

這也是資本沒有想到的，海歸科學(xué)家+自研熱門管線+License in海外管線的上市套利模式，失效如此之快。

市場沒有傻得很久，新陳代謝，留下老實(shí)做藥的企業(yè)。2020年以來成立的次世代Biotech，正好目睹同質(zhì)化內(nèi)卷、資本寒冬，還會重復(fù)上一代的錯(cuò)誤嗎？

我們對下半年進(jìn)行新一輪融資的31家有代表性的次世代Biotech（2020年以來成立）進(jìn)行深度分析，以尋找時(shí)代的線索。

這個(gè)世界還會變好嗎？

圖片2020年以來成立的主要Biotech，今年下半年融資情況

 01 

高瓴低調(diào)，西湖勢力崛起

生于今年1月的天石同達(dá)，仍是資本驅(qū)動模式。

這家公司在自家精準(zhǔn)分型平臺HDPM上，推進(jìn)第一款核心藥物PAT-A001的研發(fā)，但這款藥物卻是License in英國生物技術(shù)公司Tusk開發(fā)的抗體藥物CD38。

熟悉的劇情，CD38是當(dāng)前熱門靶點(diǎn)之一。強(qiáng)生達(dá)雷妥尤單抗是全球首個(gè)獲批的全人源CD38單抗，并已納入2021年國家醫(yī)保目錄。國產(chǎn)CD38單抗，天境生物進(jìn)度最快，已遞交上市申請，康諾亞生物正推進(jìn)血液瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥的臨床，尚健生物中美雙報(bào)，I期臨床研究正在進(jìn)行。復(fù)宏漢霖啟動CD38單抗生物類似藥研究，友芝友生物CD38xCD3雙抗在國內(nèi)首個(gè)獲批臨床。

面臨產(chǎn)能過剩，熟悉的調(diào)子又出現(xiàn)了。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)充分顯示PAT-A001與多款現(xiàn)有CD38單抗相比，具有同類最佳的治療潛力。

在投資方ETP致和道康基金組建的科學(xué)顧問委員會中，拉來中科院院士、西湖大學(xué)教授助力，其實(shí)，在這些次世代Biotech中，天石同達(dá)幾乎是科學(xué)家創(chuàng)始人背景最弱的一個(gè)。

幸好，僅此一家。

以往高瓴資本看好生物醫(yī)藥某個(gè)細(xì)分賽道，會一條街逐個(gè)掃過去。高瓴領(lǐng)投，一度是初創(chuàng)公司無上的榮耀。

但在這些次世代Biotech中，已鮮見高瓴的身影，泰格系倒還是依舊活躍。

這是一種良性現(xiàn)象。Biotech的前途不是來自資本背書，而是回歸技術(shù)本源。一家投資機(jī)構(gòu)過于龐大的購買力，會扭曲定價(jià)體系，并且使生態(tài)單一。

現(xiàn)在資本不再高調(diào)，次世代Biotech也呈現(xiàn)出多元化差異化的生態(tài)。

不知道北京、上海、蘇州生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園，有沒有感受到來自西湖的壓迫感。

西湖（杭州）勢力的崛起，可能改變國內(nèi)生物醫(yī)藥版圖。

眾多初創(chuàng)公司背后的BOSS泰格系，總部在杭州。依托西湖大學(xué)、國資的支持，杭州正成為生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)熱土。截至4月底，杭州創(chuàng)新基金已經(jīng)設(shè)立12支產(chǎn)業(yè)基金，規(guī)模達(dá)到530億元，其中很大一部分投向生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。2022杭州獨(dú)角獸、準(zhǔn)獨(dú)角獸榜單，有相當(dāng)一部分是生物醫(yī)藥公司。10月，杭州出臺25條，加快打造生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)生態(tài)圈。

本次關(guān)注的次世代Biotech，杭州占1/4，包括西西歐艾、格博生物（蛋白降解藥物）、啟元生物、優(yōu)濟(jì)普世（蛋白降解藥物）、濟(jì)元基因（細(xì)胞療法）、分子智力（基因療法）、君合盟生物、圣域生物（合成致死）。愈方生物也來自浙江。

國資背景的之江實(shí)驗(yàn)室、杭州金投產(chǎn)業(yè)基金分別投了分子智力、啟元生物。西湖大學(xué)全資控股投資平臺西湖創(chuàng)新基金投了圣域生物。

 02 

前赴后繼在邊緣突破

與醫(yī)療器械不一樣，制藥業(yè)是分布式、躍遷式創(chuàng)新，沒有壟斷和中心，由Biotech前赴后繼在邊緣突破。

次世代Biotech的終點(diǎn)也可能是大面積死亡，但這種死亡是華麗的。

他們已經(jīng)最大程度走向前沿和差異化。他們之間也會有競爭，其烈度還不到內(nèi)卷的程度。

至少，他們的管線和技術(shù)方向已經(jīng)避免與前輩同質(zhì)化。

合成致死

合成致死（synthetic lethality）是指兩個(gè)非致死基因同時(shí)被抑制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。利用這一機(jī)制找到腫瘤中的特異突變，再找到其“合成致死搭檔”，進(jìn)而特異性殺死癌細(xì)胞，腫瘤治療潛在前景廣闊。

除PARP抑制劑外，合成致死新興靶點(diǎn)都處于臨床階段，開發(fā)難度大風(fēng)險(xiǎn)高，對應(yīng)的是競爭不激烈。

同諾康堅(jiān)守小分子創(chuàng)新藥陣地，主要關(guān)注基因組脆弱性靶點(diǎn)，如合成致死、染體質(zhì)不穩(wěn)定和全基因組倍增，將人工智能、生物數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)、高通量篩選技術(shù)貫穿于新藥研發(fā)各環(huán)節(jié)。

圣域生物依托西湖大學(xué)資深教授的學(xué)術(shù)創(chuàng)新成果，以合成致死策略為基礎(chǔ)，引領(lǐng)DNA損傷修復(fù)領(lǐng)域的新一代“源頭創(chuàng)新型”腫瘤靶向藥物研發(fā)。完成多項(xiàng)原創(chuàng)性一類新藥的臨床前研究，所選靶點(diǎn)均處于DNA損傷修復(fù)新藥研發(fā)最前沿。

細(xì)胞療法

國內(nèi)CAR-T起步階段扎堆CD19靶點(diǎn)，造成細(xì)胞療法內(nèi)卷的錯(cuò)覺，但細(xì)胞療法有多個(gè)發(fā)散方向，通用型、實(shí)體瘤技術(shù)難題尚待攻克。

作為可能治愈癌癥的黑科技，細(xì)胞療法一定是未來世界的主流。

CAR-NK：NK細(xì)胞療法將極大地彌補(bǔ)CAR-T的不足，工業(yè)化量產(chǎn)潛力更大，適應(yīng)癥范圍更廣，安全性更好，成本更低，殺傷速度快，且可作為通用型現(xiàn)貨產(chǎn)品。恩凱賽藥利用邏輯回路、反饋開關(guān)、智能操控的合成免疫學(xué)技術(shù)，通過基因操作對NK細(xì)胞藥物進(jìn)行定量、可控、智能化，從而人工創(chuàng)制符合不同臨床需求的NK細(xì)胞。星奕昂生物基于iPSC-CAR-NK底層技術(shù)路徑的管線開發(fā)戰(zhàn)略，開發(fā)源頭創(chuàng)新的通用現(xiàn)貨型，可量產(chǎn)，可治療實(shí)體瘤的新一代免疫細(xì)胞藥物。

TCR-T: 立凌生物聚焦于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，研發(fā)個(gè)體化TCR-T細(xì)胞療法，利用病人自身腫瘤反應(yīng)性TCR來治療腫瘤，有望突破細(xì)胞治療靶點(diǎn)和適應(yīng)癥的限制。相比CAR-T，TCR-T療法對實(shí)體瘤治療效果有顯著改善，安全性、耐受性均良好。畢諾濟(jì)生物進(jìn)行更廣泛的嘗試，開發(fā)基于多種T細(xì)胞類型（TIL、TCR-T 、Treg）的下一代增強(qiáng)型細(xì)胞療法，專注于實(shí)體瘤治療領(lǐng)域，首個(gè)產(chǎn)品 BEN101已啟動臨床開發(fā)準(zhǔn)備工作。

基因療法

基因治療的技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化，是Biotech的主攻方向。

益杰立科擁有表觀遺傳編輯技術(shù)及自有的專利脂質(zhì)納米粒（LNP）藥物遞送系統(tǒng)，可在不改變DNA序列的情況下，調(diào)控目的基因或同時(shí)操控多個(gè)基因的表達(dá)，并且可以不需要切割DNA，從而避免脫靶效應(yīng)、半衰期短的風(fēng)險(xiǎn)。

惟佑基因構(gòu)建誘導(dǎo)型基因治療平臺，這是全球領(lǐng)先的給AAV基因療法裝上“安全開關(guān)”的平臺，可嚴(yán)格控制基因治療高劑量表達(dá)導(dǎo)致的不良反應(yīng)，并可及時(shí)關(guān)閉目標(biāo)基因的不良表達(dá)，大大提升安全性。

愈方生物搭建新一代端粒精準(zhǔn)調(diào)控技術(shù)平臺，解決心力衰竭未滿足的臨床需求，原創(chuàng)基因治療藥物已完成POC驗(yàn)證。

新一代單抗、雙抗

中山漸成抗體藥物熱土，恒動生物開發(fā)新一代激動型“優(yōu)化單抗”， 具有單抗形式和雙抗功能，不僅實(shí)現(xiàn)激動活性的數(shù)量級提升，而且增強(qiáng)腫瘤組織靶向性，既可以單用，也可以與放化療傳統(tǒng)療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和細(xì)胞療法新興療法聯(lián)用，有望成為廣譜抗癌藥。

立凌生物TCR類雙特異性抗體靶向細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，通過T細(xì)胞來殺傷腫瘤，可實(shí)現(xiàn)低成本和大量生產(chǎn)，同時(shí)大大提高病人對藥物的可及性。

下一代蛋白降解藥物

小分子藥物下一個(gè)黃金時(shí)代將由蛋白降解藥物引領(lǐng)，作為最成熟的蛋白降解技術(shù)，PROTAC還存在分子量偏大、細(xì)胞通透性較差、成藥難度偏高的不足，同時(shí)，E3連接酶種類有限，也限制其應(yīng)用范圍。

標(biāo)新生物是少數(shù)同時(shí)布局分子膠和PROTAC的Biotech。針對E3連接酶配體屈指可數(shù)的問題，運(yùn)用分子膠化合物庫構(gòu)建E3連接酶配體-鏈接子庫，設(shè)計(jì)出蛋白降解靶向嵌合體小分子。其第一代分子膠主要針對血液系統(tǒng)疾病，首個(gè)在研產(chǎn)品已申報(bào)臨床，第二代的分子膠主要針對實(shí)體瘤，將圍繞新穎的轉(zhuǎn)錄因子靶點(diǎn)展開，主要是想解決目前臨床“無藥可用”的三陰性乳腺癌、難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性肺癌以及胰腺癌的治療難題。

優(yōu)濟(jì)普世擬突破現(xiàn)有蛋白降解藥物開發(fā)的瓶頸和局限性，開發(fā)下一代蛋白降解藥物。聯(lián)合創(chuàng)始人金建平教授發(fā)現(xiàn)人類第二個(gè)泛素E1酶Uba6（人類迄今共發(fā)現(xiàn)兩個(gè)E1酶）與其特異性E2酶Use1，團(tuán)隊(duì)可望實(shí)現(xiàn)全新泛素連接酶配體的開發(fā)，拓展PROTAC及分子膠藥物的應(yīng)用范圍。

格博生物開發(fā)新一代靶向蛋白降解的分子膠和PROTAC藥物， 管線中兩款具有同類最優(yōu)潛力、用于治療復(fù)發(fā)/難治血液瘤的分子膠藥物已進(jìn)入臨床前研究階段，預(yù)計(jì)明年初遞交IND申請。

新型偶聯(lián)藥物

ADC領(lǐng)域人聲鼎沸，次世代Biotech選擇走向偏僻的小徑，新型偶聯(lián)藥物推動市場走向多樣化，包括PDC（多肽偶聯(lián)藥物）、RDC（核素偶聯(lián)藥物）、SMDC（小分子偶聯(lián)藥物）、AOC（抗體寡核苷酸偶聯(lián)物）、ADeC（抗體降解偶聯(lián)藥物）。

小核酸偶聯(lián)藥物（XOC）：結(jié)合小核酸的靶點(diǎn)特異性和抗體大分子藥物的組織特異性兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)規(guī)避傳統(tǒng)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）因毒素的偶然釋放帶來的風(fēng)險(xiǎn)。迦進(jìn)生物從事XOC研發(fā)，以偶聯(lián)方式實(shí)現(xiàn)小核酸的肝外遞送，首個(gè)產(chǎn)品將聚焦單基因遺傳病。

多肽偶聯(lián)藥物(PDC) ：具有分子量小、腫瘤穿透性強(qiáng)、免疫原性低以及生產(chǎn)成本低的優(yōu)點(diǎn)，有望成為新一代靶向抗癌藥物。主流源生物聚焦多肽創(chuàng)新藥物研發(fā)，擁有PDC)和雙特異性多肽藥物研發(fā)平臺。核心產(chǎn)品是一款靶向CXCR4的多肽偶聯(lián)藥物MB1707，正在美國和澳大利亞開展1期臨床試驗(yàn)。

核素偶聯(lián)藥物（RDC）：設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)理念類似ADC，通過與特定靶點(diǎn)結(jié)合的靶向結(jié)構(gòu)，利用靶點(diǎn)在體內(nèi)組織的選擇性達(dá)到藥物在身體特定部位的富集，達(dá)到減少放射性元素?cái)z入，同時(shí)加大放射效果的目的。晶核生物專注于RDC研發(fā)，已在腫瘤領(lǐng)域建立多個(gè)產(chǎn)品管線。

挑戰(zhàn)風(fēng)車

士澤生物在iPSC（誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞）分化為多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞治療帕金森病產(chǎn)品管線開發(fā)以及新一代通用型多能干細(xì)胞的研發(fā)方面取得進(jìn)展。

公司專注于為以帕金森病為代表的一系列尚無實(shí)質(zhì)臨床解決方案的重大或危重疾病提供iPSC衍生細(xì)胞藥治療方案。

這可真難。

莫欺少年窮，這些初生Biotech照亮中國生物科技的希望，也可能預(yù)示著上市公司下一步發(fā)力的方向。走在前沿，也走在離產(chǎn)業(yè)化尚遠(yuǎn)的地方，注定路途艱辛，但令人欣慰的是，創(chuàng)新藥格局也開始逐步遠(yuǎn)離同質(zhì)化。

不是科學(xué)家和資本忽然良心發(fā)現(xiàn)，當(dāng)商業(yè)化和IPO大門只向原發(fā)性、差異化創(chuàng)新開放時(shí)，只能避免走前輩的老路。

最后，感嘆市場調(diào)節(jié)的偉大作用。市場總是不能令人滿意，超前或滯后，過度或欠缺，永遠(yuǎn)都在錯(cuò)配，但看不見的手卻是最有效率的，把一切都安排得最妥帖。

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