布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是非受體型酪氨酸激酶TEC家族中的一員，參與B細(xì)胞的增殖、成熟、分化和凋亡的全過程。作為B細(xì)胞受體（BCR）信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵一環(huán)，BTK早已成為治療B細(xì)胞惡性腫瘤的實(shí)力靶點(diǎn)。前有強(qiáng)生聯(lián)袂艾伯維入局控場，伊布替尼雄踞百億美元市場；后有阿斯利康持續(xù)發(fā)力，阿卡替尼踏入十億美元俱樂部；亦有百濟(jì)神州澤布替尼頭對頭挑戰(zhàn)“帶頭大哥”，出海故事持續(xù)演繹中。然而，強(qiáng)如伊布替尼，亦有硬傷——耐藥突變是所有共價(jià)型BTK抑制劑的痛點(diǎn)。共價(jià)抑制劑結(jié)合BTK的半胱氨酸481殘基（C481），發(fā)揮不可逆抑制BTK的抗腫瘤作用。長期用藥后，C481位點(diǎn)面臨突變風(fēng)險(xiǎn)，絲氨酸取代半胱氨酸（C481S），抑制劑與BTK的作用模式由不可逆結(jié)合弱化為可逆結(jié)合，獲得性耐藥出現(xiàn)。此外，BCR信號通路下游的PLCγ2突變也令共價(jià)BTK抑制劑束手無策[1,2]。正是這些不完美，給后來者留存競爭空間。非共價(jià)BTK抑制劑是開發(fā)新一代BTK抑制劑的重要策略，有望解決耐藥突變的問題。它不依賴于與C481結(jié)合起效，而是形成氫鍵可逆性結(jié)合BTK蛋白，從而抑制BTK活性阻遏BCR信號傳導(dǎo)。禮來、羅氏和默沙東等巨頭紛紛投身于差異化BTK抑制劑的研發(fā)，以期在這個百億美金的市場上擁有一席之地。禮來Pirtobrutinib：以一敵三的孤勇者
2020年12月，禮來公布了一項(xiàng)頭對頭III期研究計(jì)劃，聚焦Pirtobrutinib二線治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者的有效性與安全性。頭對頭已屢見不鮮，然以一敵三的PK仍屬珍貴。這項(xiàng)正在進(jìn)行中的研究中，禮來一并將Pirtobrutinib與伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼三款共價(jià)BTK抑制劑進(jìn)行優(yōu)效性比較，雄心可見一斑。野心源自實(shí)力。2021年12月，Pirtobrutinib驚艷亮相美國血液學(xué)會（ASH）年會，向世人展示BRUIN研究的數(shù)據(jù)。這項(xiàng)龐大的I/II期研究共招募618例患者，其中大多數(shù)患者曾接受BTK抑制劑治療，后因疾病進(jìn)展或不耐受毒性而停藥。首先來看Pirtobrutinib單藥治療CLL/SLL的效果，在252例BTK抑制劑經(jīng)治的人群中（中位治療線數(shù)3），客觀緩解率（ORR）為68%。隨著時間戰(zhàn)線的拉長，Pirtobrutinib的反應(yīng)強(qiáng)度繼續(xù)加深，隨訪12個月以上時患者的ORR值上升至73%。探索性分析顯示，Pirtobrutinib在BTK C481突變型和野生型患者中具有相似的PFS獲益。這張令人印象深刻的瀑布圖，更能直觀地展現(xiàn)Pirtobrutinib的實(shí)力。禮來還在探究Pirtobrutinib聯(lián)合療法在復(fù)發(fā)或難治性CLL中的潛力。Pirtobrutinib與Bcl-2抑制劑Venetoclax的組合獲得了93.3%的ORR（14/15），接受Pirtobrutinib聯(lián)合Venetoclax與利妥昔單抗治療的7例可評估患者全部實(shí)現(xiàn)部分緩解，ORR達(dá)到100%。
在MCL中，Pirtobrutinib的表現(xiàn)同樣不俗。在100例有BTK抑制劑治療史的可評估患者群體中，ORR實(shí)現(xiàn)51%；針對11例BTK抑制劑初治的患者，ORR達(dá)82%。中位緩解時間也達(dá)到了18個月。Pirtobrutinib的安全性良好，出血和房顫的發(fā)生率低，分別為8%和2%。劑量遞增階段，爬坡至200mg未出現(xiàn)劑量限制性毒性，也沒有達(dá)到最大耐受劑量。僅有1%的患者因治療相關(guān)的不良反應(yīng)而永久停藥。
同年12月，禮來宣布開始向FDA滾動提交Pirtobrutinib的上市申請，適用于既往接受過BTK抑制劑治療的MCL患者。這與強(qiáng)生等多數(shù)玩家的開發(fā)策略相同，從MCL切入逐步拓寬BTK抑制劑的應(yīng)用范圍。之后，禮來披露FDA已授予該項(xiàng)上市申請優(yōu)先審評。今時，Pirtobrutinib在禮來手中大放異彩；彼時，也曾經(jīng)歷多次輾轉(zhuǎn)。Pirtobrutinib原名RXC005，最早由Redx Pharma研發(fā)，2017年公司瀕臨破產(chǎn)，無奈以4000萬美元的價(jià)格出售RXC005的全部權(quán)益。Loxo Oncology則是那個眼光獨(dú)到的買主，RXC005隨之更名為LOXO-305。2019年初，禮來80億美元現(xiàn)金收購了Loxo Oncology，囊獲Pirtobrutinib在內(nèi)的一系列腫瘤新藥。今年，禮來與信達(dá)生物深化合作，后者收獲Pirtobrutinib未來在中國大陸商業(yè)化權(quán)利的優(yōu)先談判權(quán)，可見實(shí)力者從不乏擁躉。默沙東Nemtabrutinib：珠玉在前，如何突圍？
無獨(dú)有偶。2019年末，默沙東同樣通過收購的方式加入了BTK領(lǐng)域的競賽中，交易總額為27億美金。被收購方ArQule的核心資產(chǎn)ARQ 531是一款可逆的非共價(jià)型BTK抑制劑。ARQ 531競爭性占據(jù)BTK的ATP結(jié)合口袋，不與C481相互作用[3]，因此既能抑制野生型也能阻抑突變型BTK。ARQ 531如今名曰Nemtabrutinib，又稱MK-1026，與Pirtobrutinib同屬于非共價(jià)抑制劑范疇，但又蘊(yùn)藏著極大的不同。Nemtabrutinib擁有相似于伊布替尼的母核結(jié)構(gòu)，故繼承了其多靶點(diǎn)抑制的特性，對TEK家族、Trk家族和Src家族激酶均有作用。這或許能帶來強(qiáng)有力的協(xié)同抑制BCR信號傳導(dǎo)的效應(yīng)，但也可能埋下安全性隱患。2021年的ASH大會也記錄了Nemtabrutinib的積極數(shù)據(jù)。前期的劑量遞增試驗(yàn)敲定了65mg每日1次（65mg QD）作為Nemtabrutinib的II期臨床試驗(yàn)推薦劑量。51例CLL/SLL患者參與了II期劑量擴(kuò)展研究， 84%的患者之前接受過BTK抑制劑治療，63%攜帶C481S BTK突變。38例療效可評估患者的ORR為58%，其中1例完全緩解，12例部分緩解，9例為伴淋巴細(xì)胞升高的部分緩解。安全性方面，所有118例患者中，Nemtabrutinib治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為66%，8%的患者由于藥物相關(guān)的不良反應(yīng)停藥。珠玉在前，后來者的壓力不小。默沙東表示將繼續(xù)評估65mg和更高劑量的Nemtabrutinib在血液系統(tǒng)惡性腫瘤人群中的藥效。聯(lián)合應(yīng)用也是默沙東的開發(fā)方向之一，靶向ROR1的抗體偶聯(lián)藥物Zilovertamab vedotin聯(lián)合Nemtabrutinib的II期研究處于招募階段。CLL/SLL向來是BTK抑制劑的必爭之地。伊布替尼的問世打開了CLL/SLL口服靶向治療的大門。憑借III期RESONATE-2研究中顯著優(yōu)于化療藥物的療效（ORR：82.4% vs 35.3%），于2016年獲得FDA點(diǎn)頭，成功推進(jìn)至CLL/SLL的一線治療，同時也得到了美國NCCN指南推薦。2019年，阿卡替尼突破一線CLL/SLL的防線，銷售額飆升。雖然阿卡替尼難以撼動伊布替尼No.1的地位，卻也實(shí)實(shí)在在地攫取了市場份額。澤布替尼亦對伊布替尼造成了一定的沖擊。源于安全性問題，伊布替尼在2023 V1 NCCN指南中從CLL/SLL一線和二線的首選治療方案轉(zhuǎn)移到其他推薦方案。另一方面，澤布替尼躋身一線治療CLL/SLL首選推薦行列。ALPINE研究也為澤布替尼的實(shí)力加碼，澤布替尼在治療復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL中彰顯出優(yōu)于伊布替尼的ORR（78.3% vs 62.5%）。目前，百濟(jì)神州正在等待FDA審評澤布替尼治療CLL/SLL的最終決議。如今，在血液瘤領(lǐng)域，無論是共價(jià)還是非共價(jià)BTK抑制劑，競爭格局都已經(jīng)顯現(xiàn)。若想在BTK賽道異軍突起，實(shí)屬難事但也非毫無勝算。羅氏Fenebrutinib：另辟蹊徑，或有可為
面對血液瘤領(lǐng)域的BTK角逐，羅氏和賽諾菲就將目光轉(zhuǎn)向存在更多未竟臨床需求的自身免疫性疾病，包括多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。多發(fā)性硬化癥（MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，異常激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞以及髓性細(xì)胞都在MS的病理機(jī)制中扮演著重要角色。BTK是B細(xì)胞和骨髓細(xì)胞中的關(guān)鍵信號傳導(dǎo)的元件，故而BTK可作為治療MS的潛力靶標(biāo)。羅氏開發(fā)的Fenebrutinib（RG7845，GDC-0853）是一款高選擇性的可逆型BTK抑制劑，也是全球唯一躍進(jìn)III期MS研究的非共價(jià)BTK抑制劑。該藥物不僅可與BTK較長時間結(jié)合來模擬共價(jià)抑制劑的持久抑制作用，還有可能打破脫靶毒性的限制，獲得更佳的安全性。此外，雙重作用機(jī)制也是Fenebrutinib的獨(dú)特優(yōu)勢，它能夠同時抑制血液中的B細(xì)胞和髓系細(xì)胞的激活，有潛力減輕MS誘發(fā)的急性和慢性炎癥。2020年，羅氏宣布將啟動Fenebrutinib的III期臨床項(xiàng)目，包含1項(xiàng)FENtrepid研究和2項(xiàng)相同的FENhance 1/2研究。FENtrepid研究頗受矚目，將Fenebrutinib與Ocrelizumab在946例原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥患者中進(jìn)行頭對頭比較，后者是首個獲批用于治療原發(fā)進(jìn)展型（PPMS）和復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）兩種疾病類型的藥物。FENhance 1/2研究分別針對736例復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）患者，意在比較Fenebrutinib與賽諾菲Teriflunomide的有效性與安全性。Fenebrutinib并非開始就錨定MS領(lǐng)域，此前已經(jīng)歷了B細(xì)胞淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自發(fā)性蕁麻疹等多項(xiàng)適應(yīng)癥的探索。這也為Fenebrutinib的安全性提供了參考：在隨機(jī)對照試驗(yàn)（n = 299）中，沒有患者出現(xiàn)房顫或大出血的情況，接受Fenebrutinib治療的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率為6%。無癥狀且可逆的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高是與Fenebrutinib有因果關(guān)系的唯一風(fēng)險(xiǎn)。賽諾菲的探索就顯得略有悲情。2020年，賽諾菲斥資36.8億美元收購獲得了兩款在研的共價(jià)不可逆BTK抑制劑Rilzabrutinib和Tolebrutinib，卻遭受接連失利。2021年，Rilzabrutinib治療自免疾病天皰瘡的III期研究以未達(dá)到其主要或關(guān)鍵次要終點(diǎn)收場。今年，鑒于數(shù)例藥物相關(guān)的肝損傷比例，Tolebrutinib針對MS和重癥肌無力的III期研究遭FDA部分暫停。默克和諾誠健華也在嘗試將共價(jià)不可逆BTK抑制劑應(yīng)用于MS的治療。在一項(xiàng)II期研究中，默克的Evobrutinib被證實(shí)為RMS患者提供了超過3年半的持續(xù)臨床獲益。諾誠健華則將奧布替尼治療MS的全球權(quán)益授予渤健，其正在開展涵蓋中美歐的II期研究。總結(jié)
從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)看，Pirtobrutinib在血液惡性腫瘤方面的表現(xiàn)較Nemtabrutinib更勝一籌，不過現(xiàn)在仍是乾坤未定。羅氏避開鋒芒，選擇BTK抑制劑尚未成功開拓的MS領(lǐng)域，也不失為明智之舉。藥物的迭代開發(fā)總有說不完的故事，尤其是BTK這一黃金賽道有多少玩家趨之若鶩，也涌現(xiàn)了不少差異化的新秀產(chǎn)品值得我們關(guān)注。BTK C481S抑制劑是否能真正攻克安全性和耐藥問題，做到療效與安全的最優(yōu)解且交給時間驗(yàn)證。
[1] Bond DA, Woyach JA. Targeting BTK in CLL: Beyond Ibrutinib[J]. Curr Hematol Malig Rep, 2019, 14(3): 197-205.
[2] Woyach JA, Furman RR, et al. Resistance Mechanisms for the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib[J]. N Engl J Med, 2014, 370(24): 2286-2294.
[3] Reiff SD, Mantel R, et al. The BTK Inhibitor ARQ 531 Targets Ibrutinib Resistant CLL and Richter’s Transformation[J]. Cancer Discov, 2018, 8(10): 1300-1315.
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