細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome, CRS）也被稱作細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm），是一種以發(fā)熱和多器官功能障礙為特征的急性全身性炎癥綜合征。新冠疫情爆發(fā)后，部分感染者會(huì)因病毒感染誘發(fā)CRS，也使得CRS這個(gè)概念被更多公眾所知曉。美國(guó)移植和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASTCT）將CRS定義為：免疫治療導(dǎo)致的由內(nèi)源性或輸注性T細(xì)胞和/或其他免疫效應(yīng)細(xì)胞激活或參與的一種超生理反應(yīng)。CRS癥狀可呈進(jìn)行性，發(fā)病時(shí)必須包括發(fā)熱，也可能包括低血壓、毛細(xì)血管滲漏、缺氧和終末器官功能障礙等。在臨床實(shí)踐上，CRS的發(fā)生常常與免疫治療有關(guān)，如單克隆抗體、細(xì)胞因子、雙特異性抗體和CAR-T細(xì)胞療法等，也是多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）等血液腫瘤臨床治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)。多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一種惡性漿細(xì)胞病，是B細(xì)胞淋巴瘤的一種。成熟B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞表面存在大量的特異性表達(dá)的蛋白，即B細(xì)胞成熟抗原(B-cell maturation antigen，BCMA )。目前在靶向BCMA領(lǐng)域集齊了ADC、雙抗、CAR-T技術(shù)“三龍珠”，并且這三種技術(shù)的適應(yīng)癥相同，都是末線治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。此類療法的使用，常會(huì)伴隨著與T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子升高相關(guān)的過(guò)度免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome,CRS），如果是出現(xiàn)了嚴(yán)重的CRS，則有可能危及生命。即將在美國(guó)新奧爾良舉辦的第64屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)(American Society of Hematology，ASH)年會(huì)上有一份報(bào)告（#4509）采用薈萃分析方法，系統(tǒng)性比較了R/R MM患者在接受CAR-T療法及雙特異性抗體（BsAb）的CRS分布情況。
這份報(bào)告的CRS概況是根據(jù)截至2022年7月的已發(fā)表文獻(xiàn)中的公開(kāi)可用數(shù)據(jù)編制的。薈萃分析包括28款CAR-T療法（其中有2款產(chǎn)品獲批上市，idecabagene vicleucel和ciltabatagene autoleucel）以及8款在研雙特異性抗體藥物（BsAb）。所有CRS的發(fā)生級(jí)別（1-2，≥3）權(quán)重采用Meta分析模型中的固定效應(yīng)（fixed effect）和隨機(jī)效應(yīng)（random-effects）來(lái)測(cè)量，同時(shí)采納異質(zhì)性指數(shù)（I2）和P值評(píng)估研究間異質(zhì)性。并且還通過(guò)亞組分析以評(píng)估CAR-T和BsAb以及BsAb給藥途徑對(duì)CRS發(fā)生率和嚴(yán)重程度的影響，相關(guān)參數(shù)包括給藥途徑、預(yù)處理方案、發(fā)病時(shí)間、CRS持續(xù)時(shí)間和CRS進(jìn)程管理等。
這項(xiàng)研究共涵蓋53項(xiàng)臨床試驗(yàn)，總共有2092例R/RMM患者接受BCMA靶向CAR-T和BsAb治療。薈萃分析顯示：與接受BsAb治療相比，接受CAR-T治療的患者產(chǎn)生CRS的權(quán)重比例明顯更高。
接受BsAb治療發(fā)生CRS的森林圖(forest plots)
接受CAR-T治療發(fā)生CRS的森林圖
具體展開(kāi)來(lái)看：發(fā)生所有級(jí)別的CRS，CAR-T vs BsAb的比值是87%（95%CI:80-93）vs.67%（95%CI:58-75），I2=87%，P值<0.01；≥3 CRS ，6%（95%CI:3-9）vs.0.2%（95%CI:0.0-1.7），I2=65%；P值<0.01。
與BsAb相比，接受CAR-T治療患者發(fā)生CRS的平均發(fā)病時(shí)間延遲（5天 vs.1天），但CRS的中位持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)（5天 vs 2天）。據(jù)了解，5種接受BsAb治療患者在治療前使用了如皮質(zhì)類固醇、抗組胺藥和退熱藥等治療方式，但此類方式未用于降低CAR-Ts的CRS嚴(yán)重程度。在接受CAR-T治療的患者中，分別有50%（325/649例；12項(xiàng)研究）和17%（87/525例；9項(xiàng)研究）的患者使用Tocilizumab和皮質(zhì)類固醇治療CRS，而接受BsAb治療的患者分別為31%（212/677例；13項(xiàng)研究）、16%（102/625例；8項(xiàng)研究）。而對(duì)于接受雙抗藥物治療的患者，采用靜脈注射（IV）和皮下注射（SC）兩種不同給藥途徑，發(fā)生CRS的情況也有所差異。
雙特異性抗體藥物兩種給藥途徑評(píng)估
具體表現(xiàn)為，相比靜脈注射，皮下注射出現(xiàn)1-2級(jí)CRS的發(fā)生率更高：IV vs. SC 為73%（95%CI:62-83）vs. 58%（95%CI:48-68）（I2=73%；P值=0.05）。不過(guò)與靜脈注射途徑相比，皮下注射途徑評(píng)估的劑量也更高。皮下注射方式≥3 CRS發(fā)生率也遠(yuǎn)高于靜脈注射：0.9%（95%CI:0.0-4%）vs. 0.0%（95%CI:0.0-0.3%）（I2=49%；P值=0.05）。報(bào)告根據(jù)給藥劑量，分析了3種BsAb的CRS發(fā)病進(jìn)程。除teclistamab外，其他兩種BsAb（CC-93269和elranatamab）報(bào)告的CRS大多發(fā)生在第一劑或第二劑后，很少在第三劑或第三劑之后出現(xiàn)。BCMA CAR-T療法出現(xiàn)CRS概率較高，并且≥3 CRS發(fā)生率也較高，且CRS持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。在CAR-T治療中，使用tocilizumab和類固醇降低CRS發(fā)生率更為普遍，這可能是由于：CAR-T治療后產(chǎn)生細(xì)胞因子更高；使用BsAb預(yù)給藥方案可能會(huì)改善CRS發(fā)生。不同類型的BCMA靶向免疫療法和給藥途徑也可能導(dǎo)致CRS的輕重程度?？紤]到該分析僅限于已發(fā)表的文獻(xiàn)，因此也不能排除由于數(shù)據(jù)缺失或不同報(bào)告方法導(dǎo)致的偏差。
參考資料
4509 A Systematic Meta-Analysis of Cytokine Release Syndrome Incidence in B-Cell Maturation Antigen-Targeting Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy and Bispecific Antibodies for Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma.
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