導(dǎo)讀：Claudin18.2靶點(diǎn)，是體現(xiàn)中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)崛起的一面鏡子。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)當(dāng)前有50余款Claudin18.2靶向藥處于研發(fā)階段；該靶點(diǎn)不僅入局者眾，參與角逐的技術(shù)路線更是多樣，包括單抗、雙抗、ADC和CAR-T。

悄然間，國(guó)內(nèi)藥企已經(jīng)主導(dǎo)了Claudin18.2靶向藥這一研發(fā)領(lǐng)域。在體現(xiàn)創(chuàng)新實(shí)力提升的同時(shí)，Claudin18.2靶點(diǎn)也體現(xiàn)了國(guó)內(nèi)藥企的擔(dān)當(dāng)所在。

創(chuàng)新藥研發(fā)向來九死一生，Claudin18.2靶點(diǎn)更是如此。在今年11月份之前，全球還沒有一款Claudin18.2靶向藥踏過3期臨床。

換句話說，該靶點(diǎn)的成藥性尚未得到確證。入局的眾多國(guó)內(nèi)藥企，都可能面臨血本無歸的局面。

好在，Claudin18.2靶點(diǎn)“是否能夠成藥”的問題，日前終于有了答案。

11月17日，日本藥企安斯泰來宣布，其Claudin18.2抗體IMAB362首個(gè)三期臨床成功：

針對(duì)Claudin18.2陽性/HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌患者，IMAB362化療組合不僅達(dá)到無進(jìn)展生存期主要終點(diǎn)，同時(shí)達(dá)到總生存期的次要終點(diǎn)。

率先沖出重圍的安斯泰來，徹底打消了市場(chǎng)關(guān)于Claudin18.2靶點(diǎn)能否成藥的疑慮，也宣告了國(guó)內(nèi)藥企的努力不會(huì)白費(fèi)。

值得關(guān)注的是，Claudin18.2靶點(diǎn)的未來，大概率屬于國(guó)內(nèi)藥企。因?yàn)镮MAB362分子存在缺陷，雖然拿下FIC桂冠，卻難以抵擋后來者的沖擊。

那么，未來哪家國(guó)內(nèi)藥企能夠勝出？

 01 

種子選手

雖然Claudin 18.2靶點(diǎn)專為靶向藥研發(fā)而生，但要想研發(fā)一款成功的Claudin18.2靶向藥卻不容易。藥企們面臨的一大障礙，是靶向藥的選擇性問題。

因?yàn)镃laudin18.2的“同胞兄弟”Claudin18.1，在細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中豐富表達(dá)，且與Claudin18.2僅相差8個(gè)氨基酸。

這導(dǎo)致，一旦靶向藥對(duì)Claudin18.2的選擇性不夠，就容易錯(cuò)誤的與Claudin18.1結(jié)合，影響藥物治療效果的同時(shí)，還會(huì)對(duì)人體帶來較強(qiáng)的副作用風(fēng)險(xiǎn)。

畢竟，Claudin18.1與Claudin18.2不同，除了在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)外，還廣泛分布于人體的正常細(xì)胞中。

依此看，在國(guó)內(nèi)眾多入局Claudin18.2靶向藥研發(fā)的藥企中，有希望脫穎而出的種子選手大致需要符合兩個(gè)條件：

一是具備高選擇性分子研發(fā)能力，證明其未來具備可能性；二是至少擁有具備說服力的臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證，如果沒有足夠多的數(shù)據(jù)，問題就暴露不出來。

目前，同時(shí)符合兩大基準(zhǔn)的種子選手，暫時(shí)只有創(chuàng)勝集團(tuán)和科濟(jì)藥業(yè)。

創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001是一款單抗，其通過獨(dú)特的表位設(shè)計(jì)，僅與Claudin18.2結(jié)合，而不與Claudin18.1結(jié)合。

由于TST001是全球進(jìn)展第二的Claudin18.2靶向藥，安全性和療效數(shù)據(jù)已得到充分驗(yàn)證。

2022年ESMO大會(huì)上，創(chuàng)勝集團(tuán)公布了TST001聯(lián)合CAPOX，作為晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌一線治療的中期數(shù)據(jù)：

根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，15例可測(cè)量病灶的患者疾病控制率高達(dá)100%，其中73.3%的患者腫瘤呈現(xiàn)部分緩解。

根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，部分緩解指的是“腫瘤病灶直徑之和，比基線水平減少至少30%”。這是實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中的關(guān)鍵指標(biāo)，說明患者對(duì)治療有積極響應(yīng)。因此，中期數(shù)據(jù)中73.3%的緩解率，代表著更多的患者，有可能從治療中實(shí)現(xiàn)生存獲益。

在實(shí)現(xiàn)更高緩解率的同時(shí)，TST001的安全性也極為出色：

治療中出現(xiàn)的不良事件（無論有無因果關(guān)系），超過80%為輕微的1-2級(jí)，且主要是惡心、嘔吐、貧血等可控反應(yīng)，并沒有導(dǎo)致停藥情況的發(fā)生。

這些數(shù)據(jù)無疑表明，TST001已具備成為種子選手的能力。

科濟(jì)藥業(yè)的CT-041則是一款CAR-T療法。CT-041由經(jīng)融合了人源化的抗Claudin 18.2單鏈片段變體的CAR遺傳修飾的T細(xì)胞組成，具備有效靶向及消除在細(xì)胞表面表達(dá)Claudin 18.2的腫瘤細(xì)胞的可能。

目前，CT-041針對(duì)晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌的研究，已經(jīng)處于確證性Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。若后續(xù)臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，CT-041也將成為潛力黑馬。

除此之外，包括信達(dá)生物等一眾選手，也在埋頭前進(jìn)。眾多國(guó)內(nèi)各位種子選手正躊躇滿志，向Claudin 18.2靶點(diǎn)的至高點(diǎn)發(fā)起沖擊。

 02 

虎口奪食

面對(duì)IMAB362這個(gè)暫時(shí)性的領(lǐng)先者，國(guó)內(nèi)企業(yè)各有競(jìng)爭(zhēng)策略。不同選擇，根植于這些公司過往經(jīng)驗(yàn)，可調(diào)動(dòng)資源和對(duì)自身產(chǎn)品的信心。

大部分企業(yè)選擇從末線治療做起，比如科濟(jì)藥業(yè)的CT-041或康諾亞的Claudin 18.2 ADC藥物CMG901等。

也可以理解，對(duì)于新療法來說，末線治療是最合適的切入點(diǎn)，這既符合倫理也最保險(xiǎn)。

但對(duì)于腫瘤藥物來說，只有成為一線療法面向更多患者，才能最大程度證明其價(jià)值所在。因此，全球重磅炸彈藥物的研發(fā)路徑相對(duì)一致，經(jīng)過多年臨床試驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)從末線再到一線的擴(kuò)展。

一線療法，必然也是Claudin18.2靶向藥的至高點(diǎn)。也正因此，安斯泰來的單抗藥物IMAB362，從一開始就選擇聯(lián)合化療沖擊胃癌一線療法。

部分國(guó)內(nèi)藥企沒有避其鋒芒，而是選擇虎口奪食，比如創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001。

正如上文提及，TST001正在開展聯(lián)合CAPOX，作為晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌一線治療的臨床研究，且進(jìn)度全球第二。目前，TST001該研究的中美III期臨床試驗(yàn)正處于計(jì)劃階段。

與此同時(shí)，TST001又和胃癌新晉一線療法O藥展開聯(lián)合攻堅(jiān)，形成了差異化布局。

值得注意的是，創(chuàng)勝集團(tuán)是全球首家開展Claudin18.2/PD-1/化療聯(lián)合療法的公司，有望引領(lǐng)下一輪一線胃癌治療領(lǐng)域的方案，拉開與其它選手的差距。

就現(xiàn)狀而言，安斯泰來的IMAB362/化療組合，能否挑戰(zhàn)O藥/化療組合，還有待進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)披露。根據(jù)安斯泰來披露的2期臨床數(shù)據(jù)：

針對(duì)Claudin18.2高表達(dá)人群，IMAB362/化療組合有一定優(yōu)勢(shì)（非頭對(duì)頭），但鑒于Claudin18.1、Claudin18.2的蛋白質(zhì)序列重合度高達(dá)92%，因此篩選出真正的Claudin18.2高表達(dá)患者仍是一大挑戰(zhàn)，這是影響該療法“成績(jī)”的一個(gè)變數(shù)。

相對(duì)而言，同樣是挑戰(zhàn)O藥/化療組合，創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001/O藥/化療組合勝算更大。

一直以來，PD-1抑制劑的療效，都受到患者PD-L1表達(dá)量的制約?；颊逷D-L1表達(dá)量越高的群體，臨床獲益情況越明顯；反之，則獲益情況越差。

這也是O藥/化療組合，在一線治療胃癌過程中的BUG所在。

雖然，O藥/化療組合對(duì)該群體所有患者都有效果，但對(duì)PD-L1低表達(dá)（CPS<5）患者群體，獲益風(fēng)險(xiǎn)比存在爭(zhēng)議。

針對(duì)低表達(dá)患者群體，O藥/化療聯(lián)合療法的生存獲益有所下降，而風(fēng)險(xiǎn)（副作用）則會(huì)相應(yīng)提升（約10%）。

也正因此，歐盟雖然批準(zhǔn)O藥/化療一線治療胃癌，但僅限于PD-L1 CPS ≥5的患者；日本批準(zhǔn)O藥/化療一線治療胃癌沒有限定群體，但規(guī)定PD-L1在CPS<5或未知的情況下，應(yīng)考慮患者的整體健康狀況和獲得后續(xù)治療的機(jī)會(huì)，再?zèng)Q定使用O藥/化療或單獨(dú)使用化療的治療手段。

而大部分Claudin18.2陽性胃/胃食管腺癌患者，都屬于PD-L1低表達(dá)患者。一項(xiàng)在中國(guó)展開的研究顯示， 約80%的Claudin18.2陽性胃/胃食管腺癌患者PD-L1 CPS<5。

這意味著，強(qiáng)悍的O藥/化療組合，在一線治療Claudin18.2陽性胃/胃食管腺癌患者過程中，充滿著變數(shù)。

正是基于此，創(chuàng)勝集團(tuán)開展了TST001聯(lián)合O藥的一線治療胃癌的臨床研究。

理論上，Claudin18.2靶向藥可促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)和抗原遞呈，從而提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

的確如此，在臨床前模型中，創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001在加入PD-1抑制劑及化療后，就產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。

這一結(jié)果，無疑表明TST001/O藥組合有望解決O藥/化療一線治療胃癌存在的局限性，為那些可能無法從抗PD-（L）1治療中受益的患者，提供治療新選擇。

綜合來看，在一線胃癌領(lǐng)域圍追堵截，另辟蹊徑的創(chuàng)勝集團(tuán)，面臨的變數(shù)或許也會(huì)更小。

03 

決勝極限

對(duì)于一款創(chuàng)新藥來說，能否給更多患者帶來治療選擇，是衡量其價(jià)值的唯一要素。

就Claudin18.2靶向藥物而言，判斷誰能更上一層，首先要看能否坐穩(wěn)一線療法，這是最基礎(chǔ)的競(jìng)爭(zhēng)力；其次要看能否覆蓋中表達(dá)，甚至低表達(dá)患者，這是決定天花板高低的最核心因素。

IMAB362的缺陷在于，其分子親合力較弱，導(dǎo)致療效受到患者腫瘤細(xì)胞Claudin18.2表達(dá)比例的牽制，只對(duì)高表達(dá)患者有效。

根據(jù)ClinicalTrials.gov，IMAB362聯(lián)合CAPOX作為晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管連接部癌一線治療的三期臨床，針對(duì)的只有Claudin18.2高表達(dá)（≥ 75%）患者。

而在所有實(shí)體瘤中，Claudin18.2高表達(dá)患者僅占33%—37%；在患者群體規(guī)模最大的胃癌領(lǐng)域，高表達(dá)患者占比更是僅有20%左右。

顯而易見，Claudin18.2靶點(diǎn)爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，只有滿足低表達(dá)患者的臨床需求，才更具臨床價(jià)值。

目前來看，國(guó)內(nèi)藥企脫穎而出的關(guān)鍵，是“優(yōu)化”分子的技術(shù)實(shí)力。

比如，創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001，通過不同的表位設(shè)計(jì)、降低抗體Fc區(qū)域的巖藻糖含量?jī)纱笈e措，使其抗體具備與腫瘤細(xì)胞更高的親和力、和NK細(xì)胞更好的結(jié)合效率的兩大潛在優(yōu)勢(shì)，最終擁有滿足低表達(dá)患者、超越IMAB362的潛力。

如下圖所示，根據(jù)創(chuàng)勝集團(tuán)研究，TST001的ADCC活性顯著優(yōu)于IMAB362。

這一優(yōu)勢(shì)讓TST001具備覆蓋Claudin18.2中表達(dá)患者的可能。如下圖所示，根據(jù)今年9月創(chuàng)勝集團(tuán)在ESMO公布的臨床數(shù)據(jù)，TST001針對(duì)中表達(dá)患者效果同樣突出。

與此同時(shí)，創(chuàng)勝集團(tuán)表示，未來還會(huì)在低表達(dá)患者中展開臨床研究。若TST001最終能夠覆蓋到中、低表達(dá)患者，無疑能夠超越IMAB362，做到全面領(lǐng)先。

當(dāng)然了，不僅是創(chuàng)勝集團(tuán)，國(guó)內(nèi)其它藥企均有機(jī)會(huì)通過自身能力，設(shè)計(jì)出戰(zhàn)斗力更強(qiáng)的分子，上演后來居上的好戲。

信達(dá)生物布局多個(gè)技術(shù)路線的目的就在于此。目前來看，其Claudin18.2/CD3雙抗IBI389或有一定潛力。

IBI389“一只手臂“結(jié)合腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的Claudin18.2，“另一只手臂”結(jié)合T細(xì)胞上的CD3，或具有高效率和高選擇性殺傷Claudin18.2腫瘤細(xì)胞的能力。

臨床前結(jié)果表明，在Claudin18.2低表達(dá)的細(xì)胞系中，IBI389仍能與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤效應(yīng)。

這意味著，IBI389后續(xù)有望覆蓋Claudin18.2中低表達(dá)人群，擴(kuò)大潛在獲益人群范圍。當(dāng)然了，IBI389能否達(dá)到目的，還需經(jīng)過人體臨床研究的檢視。

參考海外藥企研發(fā)歷史，不管任何“技術(shù)”都存在變數(shù)。比如，在今年完成1期臨床之后，安進(jìn)的Claudin18.2/CD3雙抗AMG 910已經(jīng)悄悄的從公司管線中“消失”。市場(chǎng)推測(cè)，安進(jìn)的AMG 910或許遇到了安全性問題。

總體而言，如何基于自身技術(shù)實(shí)力，改造出更優(yōu)效的分子，以觸達(dá)更廣泛的患者群體，也是所有管線還處于早期階段的國(guó)內(nèi)藥企面臨的挑戰(zhàn)。

當(dāng)然了，不管怎么說，隨著安斯泰來證明了Claudin18.2靶點(diǎn)的成藥性，Claudin18.2靶向藥物市場(chǎng)正超預(yù)期發(fā)展，具備競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的公司，終究會(huì)跑得越來越快。

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