11月中旬，安斯泰來宣布zolbetuximab在首個(gè)III期研究中獲得積極結(jié)果，能夠顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。zolbetuximab是全球開發(fā)進(jìn)度最快并且唯一一個(gè)進(jìn)入III期的Claudin 18.2靶向藥，所以也被視為Claudin 18.2這個(gè)熱門賽道上的研發(fā)風(fēng)向標(biāo)。zolbetuximab的III期研究成功讓Claudin 18.2靶點(diǎn)的成藥前景更加明朗，這既是安斯泰來當(dāng)年12.8億歐元收購Ganymed的眼光證明，也給國內(nèi)包括創(chuàng)勝在內(nèi)的諸多創(chuàng)新藥企業(yè)打了一劑強(qiáng)心針。
Claudin18.2，滿足了怎樣的市場(chǎng)幻想？
Claudins是一類緊密連接蛋白，主要參與維持細(xì)胞間粘附及連接。目前報(bào)道的Claudins共27種，Claudin 18作為其中一員共有兩種亞型，Claudin 18.1主要表達(dá)在正常肺部細(xì)胞，Claudin 18.2（CLDN 18.2）則僅在胃黏膜已分化的上皮細(xì)胞表達(dá)。
Claudin 18.1和Claudin 18.2的組織表達(dá)差異（來源：Gene）正常生理?xiàng)l件下，CLDN 18.2的表達(dá)十分有限，但是在胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等原發(fā)性惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)CLDN 18.2高表達(dá)或異位激活。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在所有實(shí)體瘤患者中，CLDN 18.2高表達(dá)的患者占比33%~37%。另外一項(xiàng)研究顯示，胃癌人群CLDN 18.2表達(dá)陽性的患者約占16%-73%。CLDN 18.2在胃癌患者中特異性高表達(dá)的特點(diǎn)使其成為胃癌新藥開發(fā)的新興靶標(biāo)，給胃癌的靶向治療提供了新思路。CLDN 18.2開始受到行業(yè)廣泛關(guān)注也是源于ASCO2016大會(huì)上Ganymed公布的zolbetuximab（IMAB362）IIb期胃癌臨床數(shù)據(jù)，顯示zolbetuximab聯(lián)用EOX（表柔比星、奧利沙鉑和卡培他濱）可顯著延長(zhǎng)晚期胃癌和胃食管交界處癌患者的中位生存期（13.2 vs 8.4個(gè)月），并使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。此外，在CLDN 18.2高表達(dá)亞組中，患者的中位生存期達(dá)到了16.6個(gè)月，相比EOX組延長(zhǎng)了7.3個(gè)月。鑒于胃癌是亞洲高發(fā)瘤種以及CLDN 18.2一鳴驚人的臨床數(shù)據(jù)，安斯泰來在ASCO2016大會(huì)閉幕4個(gè)月后就果斷出手收購Ganymed，從而將zolbetuximab收入囊中，大量國內(nèi)企業(yè)也隨之涌入CLDN 18.2賽道。中國藥企布局CLDN 18.2靶點(diǎn)的邏輯簡(jiǎn)單且清晰，因?yàn)槲覈奈赴┡R床未滿足需求巨大且迫切。據(jù)國家癌癥中心2022年發(fā)布的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國2016年共計(jì)近40萬例新確診胃癌患者，發(fā)病率位列腫瘤第三位。但胃癌是一種難治性腫瘤，臨床上的靶向治療方案非常有限且療效欠佳，一線治療方案除化療外，僅有K藥、O藥、信迪利單抗、曲妥珠單抗和阿帕替尼等少數(shù)用藥選擇。在目前的藥物治療手段下，胃癌患者的5年生存率僅有5%-20%，晚期胃癌患者的生存期約為10個(gè)月。因此，中國胃癌患者亟需更多能夠延長(zhǎng)生存期的靶向治療選擇。
2016年中國癌癥報(bào)告（來源：Journal of the National Cancer Center）
中國的Claudin 18.2玩家，誰會(huì)是me better？
CLDN 18.2成名至今不過7年時(shí)間，但是已經(jīng)成為中國創(chuàng)新藥企業(yè)最為“內(nèi)卷”的標(biāo)志性賽道之一。據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，目前全球在研CLDN 18.2藥物共98款，其中81款是由中國企業(yè)開發(fā)，擁擠程度可見一斑。即便從單抗、細(xì)胞療法、ADC、多抗等不同的藥物類型細(xì)分來看，也都有多個(gè)中國企業(yè)扎堆競(jìng)爭(zhēng)。隨著zolbetuximab的III期研究成功，CLDN 18.2研發(fā)和投資布局的確定性大大增加，這個(gè)賽道的追逐戰(zhàn)勢(shì)必更加激烈。此時(shí)回看國內(nèi)諸多CLDN 18.2玩家，創(chuàng)勝集團(tuán)無疑是最被關(guān)注的一個(gè)，其在CLDN18.2賽道上的跟進(jìn)速度僅次于安斯泰來，創(chuàng)勝集團(tuán)開發(fā)的TST001也是全球范圍內(nèi)除zolbetuximab以外唯一一款進(jìn)入到II期以后階段的CLDN 18.2單抗，從而也具有了讓外界拿二者比較的基礎(chǔ)。僅從適應(yīng)癥開發(fā)策略上看（下表），除了zolbetuximab和TST001以外，其它進(jìn)度相對(duì)領(lǐng)先的在研CLDN 18.2項(xiàng)目皆考慮末線治療的用藥場(chǎng)景。對(duì)于一個(gè)當(dāng)時(shí)概念驗(yàn)證證據(jù)尚不足的靶點(diǎn)來說，末線療法是一個(gè)保守且穩(wěn)妥的開發(fā)策略。但放在時(shí)下的環(huán)境來看，策略的保守卻可能意味著市場(chǎng)突破的機(jī)會(huì)變小了。因此不管當(dāng)時(shí)是激進(jìn)還是憑借機(jī)制研究方面足夠深入的勇氣，創(chuàng)勝集團(tuán)至少和安斯泰來同時(shí)獲得了各大腫瘤適應(yīng)癥策略上的領(lǐng)先身位。
代表性在研CLDN 18.2靶向藥研究進(jìn)展
來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫
不過TST001和zolbetuximab在開發(fā)思路上也有稍許差別。相比zolbetuximab正在開發(fā)的一線胃癌（GC）、一線胃食管交界處癌（GEJC）、胃腺癌、胰腺癌和食管癌；TST001開發(fā)的適應(yīng)癥布局更為廣泛，包括一線/二線/三線/末線GC、一線/二線/三線GEJC、末線胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、一線膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）。
TST001的適應(yīng)癥布局（來源：創(chuàng)勝集團(tuán)官網(wǎng)）
二者也有思路較為一致的地方，那就是TST001和zolbetuximab都進(jìn)行了與納武利尤單抗（PD-1）的聯(lián)合療法開發(fā)。一項(xiàng)針對(duì)中國患者群體的研究（n=300）表明，CLDN 18.2表達(dá)陽性的腫瘤患者中高達(dá)80%是PD-L1低表達(dá)（PD-L1 CPS<5），這部分患者（包括胃癌患者）對(duì)PD-1抑制劑的響應(yīng)可能不佳，那么采用PD-1抑制劑+CLDN 18.2抑制劑就是一種新的治療思路。CLDN 18.2 陽性人群的PD-L1表達(dá)狀態(tài)（來源：創(chuàng)勝集團(tuán)官網(wǎng)）因此，從適應(yīng)癥開發(fā)進(jìn)度和策略上看，TST001相較國內(nèi)同類項(xiàng)目的優(yōu)勢(shì)較為明顯，同時(shí)也咬緊安斯泰來zolbetuximab身位，具備了fast follow的特質(zhì)。那么TST001相比zolbetuximab有沒有可能成為me better呢？現(xiàn)在zolbetuximab的III期詳細(xì)數(shù)據(jù)還沒公布，TST001的數(shù)據(jù)也相對(duì)有限，我們也就只能從相對(duì)有限的線索中略窺一二。
zolbetuximab和TST001的臨床數(shù)據(jù)
來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫
從上述表格匯總的已披露臨床結(jié)果來看，TST001和zolbetuximab在目標(biāo)患者群體上還是有一些差異化的打法。zolbetuximab針對(duì)CLDN 18.2高表達(dá)（表達(dá)水平≥70%）的患者顯示了出色的療效，但對(duì)于CLDN 18.2中等表達(dá)（40%≤表達(dá)水平≤69%）的患者人群療效大打折扣。一項(xiàng)II期研究（NCT01630083）結(jié)果顯示，zolbetuximab未能顯著改善中等表達(dá)人群的mPFS（4.3個(gè)月vs 4.1個(gè)月，P=0.497）和mOS（8.3個(gè)月vs 7.4個(gè)月，P=0.401），這也是安斯泰來開展III期研究時(shí)僅考慮CLDN 18.2高表達(dá)人群的原因。zolbetuximab在高表達(dá)和中表達(dá)人群的療效數(shù)據(jù)對(duì)比（來源：2021 ESMO）。左圖為mPFS數(shù)據(jù)，右圖為mOS數(shù)據(jù)；圖B和圖E為高表達(dá)人群，圖C和圖F為中表達(dá)人群。TST001目前僅披露了一項(xiàng)I期研究數(shù)據(jù)，顯示對(duì)CLDN 18.2中等表達(dá)和高表達(dá)患者人群均有較好療效，15例可評(píng)估療效患者的疾病控制率（DCR）高達(dá)100%，其中73.3%（11/15）的患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解（PR）。該研究中，有1例是CLDN 18.2低表達(dá)（10%≤表達(dá)水平<40%）的患者，經(jīng)治療后腫瘤縮小了24.3%，相當(dāng)于疾病穩(wěn)定（SD）。此外，在實(shí)現(xiàn)PR的11例患者中，有5例為CLDN 18.2表達(dá)情況未知的患者。雖然該I期研究中可評(píng)估療效的CLDN 18.2低表達(dá)患者例數(shù)較少，但也顯示出了TST001對(duì)CLDN 18.2低表達(dá)人群的治療潛力。15例患者的具體療效數(shù)據(jù)（來源：創(chuàng)勝集團(tuán)官網(wǎng)）從劑量的角度也能一定程度上推導(dǎo)TST001治療CLDN 18.2低表達(dá)人群方面的優(yōu)勢(shì)。AACR2020大會(huì)上展示的數(shù)據(jù)顯示，TST001對(duì)CLDN 18.2陽性胃癌細(xì)胞的結(jié)合親和力要高于zolbetuximab，ADCC活性也高于zolbetuximab。這意味著，在相同劑量下，TST001殺傷腫瘤細(xì)胞的能力要強(qiáng)于zolbetuximab，從而就具備了對(duì)CLDN 18.2低表達(dá)人群的治療潛力比較優(yōu)勢(shì)。但是對(duì)CLDN 18.2低表達(dá)腫瘤細(xì)胞殺傷的時(shí)候要特別考慮到安全性，否則抗體藥物的特異性以及由此而來的脫靶副作用問題可能會(huì)比較突出。從臨床數(shù)據(jù)披露的使用劑量來看，zolbetuximab在II期研究中使用的劑量是600mg/m2（以50kg體重計(jì)，大約是17mg/kg），TST001在I期研究中使用的劑量是6mg/kg。顯然，TST001可以在更低的劑量水平下達(dá)到同等效果，而這可能也是創(chuàng)勝在CLDN 18.2低表達(dá)人群中追求療效和安全性平衡方面的考慮要點(diǎn)。
zolbetuximab和TST001對(duì)CLDN陽性胃癌細(xì)胞的結(jié)合親和力（來源：創(chuàng)勝集團(tuán)官網(wǎng)）
zolbetuximab和TST001對(duì)CLDN陽性胃癌細(xì)胞的殺傷效應(yīng)（來源：創(chuàng)勝集團(tuán)官網(wǎng)）從I期安全性數(shù)據(jù)來看，TST001尚無安全性方面的擔(dān)憂，治療中出現(xiàn)的不良事件（TRAE）主要是惡心、嘔吐、貧血等，且大多為1-2級(jí)。此外，無患者因TRAE出現(xiàn)停藥事件。總之，從臨床數(shù)據(jù)來看，TST001顯示出對(duì)CLDN 18.2呈低、中、高表達(dá)人群均有效的趨勢(shì)，安全性方面也暫無擔(dān)憂。如果創(chuàng)勝集團(tuán)能在II期研究中用更多的數(shù)據(jù)來證明這一點(diǎn)，TST001也許能憑此成為me better，未來有可能覆蓋到比zolbetuximab更大的患者群體，占據(jù)更大的市場(chǎng)份額。
總結(jié)
CLDN 18.2是一個(gè)極具潛力的新藥靶點(diǎn)，可以填補(bǔ)目前癌癥（尤其是胃癌）靶向治療上的一些臨床空白。雖然現(xiàn)階段未有CLDN 18.2靶向藥物獲批上市，但是安斯泰來III期研究的成功相當(dāng)于是吹響了CLDN 18.2成藥競(jìng)爭(zhēng)的號(hào)角，這會(huì)讓想從中分一杯羹的國內(nèi)企業(yè)更加堅(jiān)定地投入到這個(gè)靶點(diǎn)的開發(fā)之中，也可以預(yù)見之后的競(jìng)爭(zhēng)將會(huì)更加激烈。當(dāng)然，如何從內(nèi)卷競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出，如何結(jié)合自身候選分子的特性制定差異化開發(fā)策略是大家必須要考慮的問題。
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