多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種無法治愈的血液腫瘤。當(dāng)出現(xiàn)惡性病變時(shí)，存在于骨髓中的漿細(xì)胞迅速擴(kuò)散并取代骨髓中的正常細(xì)胞。2020年，全球大約有17.6萬人被診斷出患有多發(fā)性骨髓瘤。2022年，預(yù)計(jì)美國將有超過3.4萬人確診，并且超過1.2萬人將死于該病。2015年強(qiáng)生CD38單抗Darzalex（達(dá)雷妥尤單抗）的批準(zhǔn)使MM的治療從以硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米為主的蛋白酶體抑制劑（PI）和以泊馬度胺、來那度胺為主的免疫調(diào)節(jié)劑（IMIDs）等小分子跨進(jìn)大分子治療時(shí)代。近幾年，多發(fā)性骨髓瘤迎來多款生物藥批準(zhǔn)，賽諾菲CD38單抗isatuximab已獲批MM二線治療，強(qiáng)生/傳奇生物BCMA CAR-T（西達(dá)基奧侖賽，Carvykti），強(qiáng)生的CD3/BCMA雙抗（teclistamab）、百時(shí)美施貴寶的BCMA CAR-T（idecabtagene vicleucel）以及GSK/Seagen的BCMA抗體偶聯(lián)藥物belantamab mafodotin（近期被FDA責(zé)令撤市）均獲批治療至少接受過4線療法的MM患者。巨大的臨床需求推動(dòng)了MM市場的快速增長，2019年，全球多發(fā)性骨髓瘤市場超過200億美元，且仍處在高速增長期。其中，強(qiáng)生的Darzalex一路高歌猛進(jìn)，從最初的4線以上治療覆蓋至一線治療，已經(jīng)成為了年銷售額高達(dá)60.23億美元的重磅炸彈。前段時(shí)間，強(qiáng)生teclistamab憑I/II期數(shù)據(jù)先后獲歐盟和美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）。teclistamab不僅是全球首款獲批的CD3/BCMA雙抗，同時(shí)也是雙特異性抗體藥物在MM領(lǐng)域的首次批準(zhǔn)。數(shù)據(jù)方面，164例既往接受中位5線治療患者經(jīng)teclistamab治療后的客觀緩解率（ORR）達(dá)63%（104/165），58.8%獲得非常好的部分緩解或更好緩解(≥VGPR)，39.4%獲得很好的完全緩解（CR）；中位持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）為18.4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為11.3個(gè)月，中位總生存期（OS）為18.3個(gè)月。本屆ASH年會(huì)上，多家制藥巨頭公布了自家CD3/BCMA雙抗治療MM的進(jìn)展。包括輝瑞的Elranatamab、百時(shí)美施貴寶的Alnuctamab、艾伯維的Abbv-383以及再生元的REGN5458。接下來，我們一起來看看另外4家跨國藥企CD3/BCMA雙抗治療MM的療效數(shù)據(jù)：
輝瑞的Elranatamab目前處于III期臨床階段，是繼強(qiáng)生teclistamab之后，進(jìn)展最快的D3/BCMA雙抗。本次大會(huì)上，輝瑞公布了2項(xiàng)關(guān)于Elranatamab的臨床結(jié)果。MagnetisMM-1是正在進(jìn)行的首個(gè)人體研究，截至2022年6月22日，共有55名患者接受了elranatamab（≥215μg/kg，SC）單藥治療?；颊呒韧委熤形痪€數(shù)為5(范圍2-14)。中位隨訪12.0個(gè)月（范圍 0.3-29.0），根據(jù)國際骨髓瘤工作組（IMWG）確認(rèn)的ORR為64%，56%患者達(dá)到VGPR或更好，38%(21/55)達(dá)到CR或更好。即使之前接受過BCMA靶向治療（抗體藥物偶聯(lián)物、嵌合抗原受體T細(xì)胞治療或兩者）的13名患者中，也獲得54% (7/13) 的緩解，其中46% (6/13)獲得了VGPR或更好，初步證明了elranatamab仍具備了搶奪BCMA靶向療法難治性患者的潛力。最常見的TEAE包括CRS、中性粒細(xì)胞減少、貧血、注射部位反應(yīng)和淋巴細(xì)胞減少。推薦劑量（1000μg/kg或76mg）的CRS總發(fā)生率為67%，僅限于1級(jí) (33%) 或2級(jí)(33%)，沒有3級(jí)或更高級(jí)別的事件。另一項(xiàng)代號(hào)為Magnetismm-3研究的Cohort A評(píng)估了elranatamab在既往無BCMA靶向治療史患者中的療效。結(jié)果顯示，中位隨訪6.8個(gè)月(范圍0.2~ 16.2)時(shí)，BICR評(píng)估的ORR為61.0% (95% CI為51.8 ~ 69.6)；各亞組均觀察到臨床獲益。在應(yīng)答者中，達(dá)到客觀緩解的中位時(shí)間為1.2個(gè)月(范圍為0.9~ 6.9)?？陀^緩解的中位持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到，6個(gè)月持續(xù)緩解的概率為90.4% (95% CI, 79.8~95.6)。BMS匯報(bào)了其CD3/BCMA雙抗Alnuctamab（ALNUC）治療MM首個(gè)人體研究的靜脈注射（IV）長期隨訪數(shù)據(jù)以及皮下注射（SC）的初步數(shù)據(jù)。截至2022年5月31日數(shù)據(jù)截止，70例患者接受靜脈ALNUC治療，39%（27/70）達(dá)到客觀緩解，mPFS為13.3周（95% CI, 8.1-23.9）。獲得靜脈ALNUC緩解的患者mDoR為146.1周(95% CI, 40.6-NE)。47例患者接受SC ALNUC劑量遞增(10mg: n=6；15mg: n=4；30mg：n=6；60mg：n=3)和劑量擴(kuò)展（10mg：n=9；30mg：n=9）治療。在2022年5月31日數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位隨訪時(shí)間為2.6個(gè)月（范圍：0-11.4），68%（n=32）的患者繼續(xù)接受SC ALNUC治療。41名患者療效可評(píng)估，總?cè)巳篛RR為51%（21/41），劑量≥30mg患者ORR為77%（10/13）。mDoR為4.3周（范圍4.1-17.4），所有21例緩解（100%）均在持續(xù)中。任何級(jí)別或者3-4級(jí)TEAE發(fā)生率分別為89%和62%；最常見的是CRS（53%/0%）、中性粒細(xì)胞減少癥（34%/30%）和貧血（34%/17%）。所有CRS事件限制在1級(jí)（21例；45%）或2級(jí)（4例；9%）。1例1級(jí)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性事件。無因不良事件停止治療的患者，沒有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡事件。艾伯維公布了CD3/BCMA雙抗Abbv-383一項(xiàng)I期、開放標(biāo)簽劑量遞增（ESC）和劑量擴(kuò)展（EXP）研究更新數(shù)據(jù)，截至2022年1月8日，124例患者接受了治療：ESC組73例（0.25-12mg；40mg，n=6；60mg, n=9）和EXP組51例（60mg）。40mg（ESC）和60mg（ESC+EXP）組中位隨訪時(shí)間分別為17.4和8.4個(gè)月，分別有50%和45%的患者正在繼續(xù)接受治療。所有3名40mg ESC組患者和33名60mg ESC+EXP組患者中的23患者因疾病進(jìn)展而停藥。總?cè)巳篛RR (N=122）ORR為57%，40mg（ESC）組（n=6）ORR為83%，60mg ESC+EXP組（n=58）ORR為60%。40mg ESC隊(duì)列三重耐藥亞群（n=4）的ORR為75%，75%患者達(dá)到VGPR或更好，50%達(dá)到CR或更好。60mg ESC+EXP組三重耐藥亞群（n=48）的ORR為54%，29%達(dá)到CR或更好，40%達(dá)到VGPR或更好。Kaplan-Meier法分析，任何隊(duì)列均未達(dá)到中位DOR和PFS (NR)。在40mg (n=6)和60mg(n=60)隊(duì)列中，TEAE發(fā)生率分別為100%(50% G≥3)和98% (78% G≥3)，最常見為CRS：83% (0% G≥3)和72% (2% G≥3)。感染：50% (17% G≥3)和43% (22% G≥3)；中性粒細(xì)胞減少：67% (67% G≥3)和40% (35% G≥3)，貧血：33% (17% G≥3)和32% (12% G≥3）。再生元也更新了其CD3/BCMA雙抗REGN5458治療r/r MM首個(gè)人體I/II期研究數(shù)據(jù)。截至2022年1月28日，I/II期研究中，共有167名r/r MM患者至少接受了一劑REGN5458。共有164例（98.2%）患者發(fā)生了TEAE，其中78.4%為3級(jí)及以上。最常見的血液學(xué)TEAE為貧血36.5%（≥G3：29.9%），中性粒細(xì)胞減少28.7%（27.5%）和血小板減少21%（16.2%）。最常見（≥30%）的非血液學(xué)TEAEs為CRS 47.9%（G1 36.5%，G2 10.8%，G3 0.6%）及疲勞34.1%。I期試驗(yàn)中，接受≥200mg劑量治療患者（N=24）ORR高于接受<200mg劑量治療的患者（N=49），分別為75%和40.8%。這一觀察結(jié)果在細(xì)胞遺傳風(fēng)險(xiǎn)、R-ISS分期、既往治療和骨髓漿細(xì)胞增多水平的患者亞組中是一致的。隨著時(shí)間推移，緩解加深，≥CR為37.5%。mDoR還沒有達(dá)到?；诳傮w效益/風(fēng)險(xiǎn)概況，RP2D被確定為200mg。
聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容
