12月13日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，合源生物已在中國遞交其CAR-T產(chǎn)品赫基侖賽注射液（擬定）的上市申請，并獲得受理，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血?。╮/r B-ALL）患者。

根據(jù)研究人員在近日舉行的第64屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上公布的數(shù)據(jù)，赫基侖賽注射液治療這類患者顯示出了：持久的高緩解率，總體緩解率（ORR）達(dá)82.1%，中位隨訪9.3個月時，中位緩解持續(xù)時間（DOR）尚未達(dá)到；顯著降低的CAR-T治療相關(guān)毒性嚴(yán)重性等優(yōu)勢。根據(jù)合源生物新聞稿，目前中國尚未有治療成人r/r B-ALL的CAR-T產(chǎn)品獲批上市，赫基侖賽注射液有望為這類患者帶來一種新的治療選擇。

截圖來源：CDE官網(wǎng)

赫基侖賽注射液（CNCT19細(xì)胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）是一款靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，正在中國開展兩項2期臨床試驗，針對的適應(yīng)癥分別為復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病、復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。此前，該藥已被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）納入突破性治療藥物品種，并被美國FDA授予孤兒藥資格。此外，該藥用于治療兒童及青少年（3-18周歲）r/r B-ALL患者的臨床申請也已獲得NMPA批準(zhǔn)。

根據(jù)合源生物提供的信息，赫基侖賽注射液本次申報上市的適應(yīng)癥為——用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病患者。在日前舉行的ASH年會上，研究人員公布了赫基侖賽注射液針對該適應(yīng)癥的臨床研究數(shù)據(jù)。該試驗由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）王建祥教授擔(dān)任主要研究者。入組患者在清淋（環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱）預(yù)處理后接受赫基侖賽細(xì)胞注射液單次輸注，目標(biāo)劑量為0.5×10⁸（±20%）CAR-T陽性細(xì)胞。主要研究終點(diǎn)為經(jīng)獨(dú)立評審委員會（IRC）評估的赫基侖賽回輸后3個月時的總體緩解率（ORR），包括完全緩解（CR）和血細(xì)胞不完全恢復(fù)的完全緩解（CRi）。次要研究終點(diǎn)包括3個月內(nèi)總體緩解率（ORR）、微小殘留病陰性率（MRD-）、緩解持續(xù)時間（DOR）、無復(fù)發(fā)生存期（RFS）和總生存期（OS）。

截至2022年9月27日，39例成人r/r B-ALL患者接受了赫基侖賽注射液回輸，細(xì)胞產(chǎn)品制備成功率100%，入組患者包含多項預(yù)后不良特征，包括難治患者比例高、腫瘤負(fù)荷高、攜帶與ALL預(yù)后不良密切相關(guān)的異常基因。試驗數(shù)據(jù)顯示：

• 在39例接受赫基侖賽注射液回輸?shù)幕颊咧?，?2例患者達(dá)到緩解，3個月內(nèi)的ORR為82.1%，其中CR率達(dá)66.7%（26/39）；在39例接受赫基侖賽注射液回輸?shù)幕颊咧?，?jīng)IRC評估有25例患者達(dá)到緩解，3個月時的ORR為64.1%，其中CR率達(dá)51.3%（20/39）；3個月時和3個月內(nèi)達(dá)CR或CRi患者中微小殘留病灶（MRD）陰性率分別為92.0%和100%；

• 接受赫基侖賽注射液治療后，達(dá)到緩解（CR/CRi）的患者，顯示出可獲得持久的緩解，延長的無復(fù)發(fā)生存期和總生存期；對于回輸后3個月時仍處于CR/CRi的患者（N=25），其DOR、RFS和OS顯示出進(jìn)一步延長趨勢；后續(xù)是否接受移植對于DOR、RFS和OS無明顯影響，即患者后續(xù)無論是否接受移植，均能表現(xiàn)出持續(xù)緩解和長期生存獲益；

• 中位隨訪9.3個月，中位DOR未達(dá)到，預(yù)計12個月DOR率為66.7%，3個月時達(dá)到CR/CRi患者中12個月DOR率達(dá)80%；至數(shù)據(jù)截止日，在無后續(xù)造血干細(xì)胞移植的情況下，最長持續(xù)緩解時間已超過18個月，患者仍處于持續(xù)緩解中，并且在體內(nèi)可檢測到赫基侖賽細(xì)胞長期存續(xù)；

• 中位隨訪8.0個月，中位RFS和OS均未達(dá)到；3個月內(nèi)達(dá)到CR/CRi患者中（N=32），預(yù)計12個月RFS率和OS率分別達(dá)64.4%和72.0%；3個月時達(dá)到CR/CRi患者中（N=25），預(yù)計12個月RFS率和OS率分別為80.0%和85.6%。

▲赫基侖賽注射液有效性數(shù)據(jù)總結(jié)（截圖來源：參考資料[1]）

安全性方面，在39例受試者中，33例受試者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），大部分為1~2級CRS，僅4例受試者為3級及以上CRS；在39例受試者中，4例受試者發(fā)生免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），僅3例受試者發(fā)生3級及以上ICANS；所有≥3級CRS和ICANS均得到緩解，無CRS/ICANS相關(guān)死亡事件發(fā)生；無非預(yù)期靶向CD19 CAR-T治療導(dǎo)致的不良事件發(fā)生。

白血病是最常見的血液腫瘤之一，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）約占所有白血病的15%，其中B淋巴細(xì)胞型-ALL（B-ALL）約占ALL的75%。成人B-ALL患者較兒童B-ALL患者整體生存更差。成人B-ALL初治后復(fù)發(fā)率高，約60%的患者最終會進(jìn)展到r/r B-ALL。成人r/r B-ALL患者預(yù)后極差，嚴(yán)重危及生命，臨床缺乏有效治療手段。

赫基侖賽注射液的主要研究者、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）副所院長、國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任王建祥教授表示：“赫基侖賽注射液在治療成人r/r B-ALL患者的關(guān)鍵性臨床研究數(shù)據(jù)令人振奮，顯示出高緩解率、深度緩解且持久穩(wěn)定、并為患者帶來長期生存獲益，展現(xiàn)了顯著的臨床價值，將改寫中國成人r/r B-ALL患者治療現(xiàn)狀。我們期待赫基侖賽注射液的早日獲批上市，以滿足中國乃至全球r/r B-ALL巨大未被滿足的臨床需求。同時，再次感謝赫基侖賽細(xì)胞注射液研發(fā)團(tuán)隊、臨床研究者團(tuán)隊、尤其是受試患者為之付出的努力！”

合源生物首席執(zhí)行官（CEO）呂璐璐博士表示，赫基侖賽注射液在已開展的r/r B-ALL的臨床研究中已治療了超過100例中國患者，在成人r/r B-ALL關(guān)鍵性臨床研究達(dá)到主要終點(diǎn)的基礎(chǔ)上，公司也已啟動了兒童及青少年人群的注冊臨床研究。此外，她還表示，赫基侖賽注射液已獲得FDA治療急性淋巴細(xì)胞白血病的孤兒藥資格，即將向FDA提交IND申請，期待為中國和全球患者帶去更多治療選擇和希望。

[1]中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng). Retrieved Dec 13， 2022, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2]白血病持久緩解伴長期生存獲益：合源生物赫基侖賽注射液關(guān)鍵性臨床研究數(shù)據(jù)在2022ASH年會全球發(fā)布. Retrieved Dec 12, 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/cnaiwst51316sJN4pmwXgg

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