新冠病毒奧密克戎突變株BA.5及BF.7已在國內(nèi)形成大流行之勢。雖然病毒的毒力下降，大多數(shù)人感染后癥狀輕微，但咳嗽發(fā)燒等問題仍對人們的工作與生活造成了困擾。并對老年人、有免疫缺陷或者其他基礎(chǔ)疾病的人也造成了嚴(yán)重的健康威脅。對新冠各突變株高度有效的預(yù)防和治療藥物開發(fā)，仍然是我國的當(dāng)務(wù)之急。復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王喬實(shí)驗(yàn)室和艾棣維欣生物制藥組成的科研團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)了對國內(nèi)各新冠突變株均高度有效的廣譜的中和抗體XG005，通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其對新冠病毒野生型、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron BA.1、BA.2、BA.3、BA.4/5等各個(gè)毒株都具有超高的中和活性，并通過工程化改造，開發(fā)出了對應(yīng)的單克隆抗體藥物ADV2301(XG005M)。最新結(jié)果顯示，其對國內(nèi)正在流行的BA.5.2和BF.7突變株仍然保持著高度的中和效力。近日，相關(guān)論文“Fortuitous Somatic Mutations during Antibody Evolution Endow Broad Neutralization against SARS-CoV-2 Omicron Variants ”已在bioRxiv預(yù)印本上發(fā)表。
論文顯示，研究人員基于XG005進(jìn)行了工程化改造。改造后的抗體分子，在原中和抗體的超高中和活性基礎(chǔ)上，可顯著避免潛在的ADE（抗體依賴增強(qiáng)）副作用，增強(qiáng)藥物的安全性；并且抗體的半衰期得到了延長，有效濃度維持時(shí)間可能達(dá)到半年以上。這意味著該款抗體藥物除了有治療作用外，還可能有長期的預(yù)防感染作用，提供被動免疫保護(hù)。XG005中和抗體是由研究人員從野生型毒株感染康復(fù)者的血清中分離得到，一共從血清中分離了48株抗體，通過不同毒株假病毒篩選鑒定，發(fā)現(xiàn)其中的一株XG005對當(dāng)時(shí)出現(xiàn)的所有突變株WT、 B.1.1.7 (Alpha)、B.1.351 (Beta)、P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta) 和B.1.1.529 (Omicron)全部有超高的中和活性，對這些毒株的IC50指標(biāo)分別達(dá)到了4ng/mL、5ng/mL、3ng/mL、6ng/mL和5ng/mL。而用后續(xù)出現(xiàn)的其他突變株檢驗(yàn)時(shí)，包括B.1.351-L242H、B.1.617.1 (Kappa)、C.37 (Lambda)、B.1.621 (Mu)等都保持著超高的中和活性。對后續(xù)奧密克戎新出現(xiàn)的各種子代突變株，如BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4/5的IC50，都維持在4 ng/mL、3 ng/mL、3 ng/mL、6 ng/mL和5 ng/mL的超高中和水平。最新結(jié)果顯示，XG005對國內(nèi)正在流行的BA.5.2和BF.7突變株仍然保持著高度的中和效力。面對病毒的不斷突變，全球已上市的抗體藥物的效力已經(jīng)大幅下降，禮來、再生元、葛蘭素史克等多家藥企的產(chǎn)品，都因?qū)ν蛔冎隉o效而被停用。在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)通過特殊審批的阿斯利康抗體藥物Evusheld（AZD7442/恩適得）對BA.5及子代的中和效力也已大幅下降。根據(jù)報(bào)道顯示，其對BA.4/5的中和效力已下降至609 ng/mL。中國國內(nèi)廠商中，僅騰盛博藥的長效新冠抗體藥物，安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法在中國于2022年7月批準(zhǔn)緊急使用。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，其對于奧密克戎突變株雖然還保持一定的中和效果，但也出現(xiàn)了實(shí)質(zhì)性的下降，對BA.4/5的IC50下降至2405 ng/mL。全球范圍內(nèi)，僅剩禮來制藥的Bebtelovimab(LY-COV1404)抗體藥物對BA.4/5還保持著高效。但近期FDA已撤銷其上市許可，原因是其對美國最新的突變株BQ.1等失去效力。 國內(nèi)外主要的新冠病毒抗體藥物的開發(fā)進(jìn)展如下：XG005擁有如此廣譜而高效的中和效力，其中和表位引起了科研人員的關(guān)注。研究者對抗體的序列進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)其能與新冠病毒S蛋白上的受體結(jié)合區(qū)域（RBD）結(jié)合，阻止病毒S蛋白與人體細(xì)胞的ACE2受體結(jié)合，從而阻斷病毒感染細(xì)胞。序列分析發(fā)現(xiàn)，奧密克戎S蛋白上有三個(gè)突變位點(diǎn)（N440K、G446S和N501Y）位于XG005抗體的識別表位上。通過冷凍電鏡結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，這三個(gè)結(jié)合位點(diǎn)并沒有顯著影響XG005與RBD的結(jié)合。雖然N501Y突變使RBD和XG005失去了兩個(gè)氫鍵結(jié)合，但G446S突變使兩者之間又增加了兩個(gè)氫鍵，而N440K突變在減少一個(gè)氫鍵結(jié)合的同時(shí)又增加了另一個(gè)氫鍵。此外，奧密克戎RBD和XG005之間還形成了兩個(gè)鹽橋。因此，這三個(gè)突變并沒有明顯減弱RBD與XG005的相互作用，XG005仍保持了對所有奧密克戎RBD的強(qiáng)大結(jié)合力。在確認(rèn)了XG005的高效中和能力以及保守的中和表位后，研究人員開始將其開發(fā)為藥物。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn) XG005存在與Fc受體(FcR)的相互作用，進(jìn)而誘導(dǎo)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞感染。類似的中和抗體，如禮來的LY-CoV1404也同樣有類似的現(xiàn)象。為了避免可能存在的ADE效應(yīng)，研究人員將其FC端進(jìn)行了工程化改造，減少了FC區(qū)域與FcR的相互作用，徹底消除了XG005潛在的ADE副作用。保證了抗體的安全性后，研究人員又進(jìn)一步對該抗體進(jìn)行了長效化改造，大幅延長了半衰期，預(yù)期在體內(nèi)的有效濃度能維持半年以上。這意味著，該抗體可能為受試者提供半年以上的長效保護(hù)，即存在著長期預(yù)防的價(jià)值。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，改造后命名為XG005-CYLK的抗體對病毒的中和效力并沒有受到顯著影響，研究人員已將其開發(fā)為單克隆抗體藥物ADV2301(XG005M），正在進(jìn)行臨床前研究。最后，研究人員在小鼠中檢測了XG005-CYLK抗體的對真病毒攻毒的保護(hù)效果，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，無論是對BA.2還是BA.5，單劑XG005-CYLK抗體注射便能顯著降低活病毒在小鼠肺部的載量，降低幅度達(dá)到1000倍以上，顯示了優(yōu)異的抗病毒效果。目前開發(fā)的針對新冠病毒的單克隆抗體藥物，主要是靶向新冠病毒表面的刺突蛋白（Spike, S蛋白）。S蛋白相當(dāng)于新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞的鑰匙，當(dāng)抗體藥物與S蛋白的特定位點(diǎn)結(jié)合后，就能阻止S蛋白發(fā)揮功能，相當(dāng)于阻斷新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的通道。病毒無法進(jìn)入細(xì)胞，便不能繁衍復(fù)制，最終會被人體免疫細(xì)胞清除。因此，抗體藥物不但能有效治療新冠病毒感染、降低病毒載量、防止疾病惡化，也能起到預(yù)防感染的作用。疫苗作為主動免疫的工具，是對抗傳染病最重要的手段。然而新冠病毒突變頻率非常高，2022年以來奧密克戎便已出現(xiàn)BA.1→BA.2→BA.5→BF.7/BQ1.1/XBB等幾波不同突變株的大流行。根據(jù)前幾代毒株開發(fā)的疫苗，能夠誘導(dǎo)人體產(chǎn)生的抗體的預(yù)防作用已大幅下降。并且，現(xiàn)有疫苗的保護(hù)作用一般只能維持半年左右，半年后抗體水平大幅下降，疫苗的效果也會大幅降低。因此，人工制備的能夠廣譜應(yīng)對各種突變株的抗體藥物，具有很高的醫(yī)療應(yīng)用價(jià)值。在疫苗的主動免疫之外，抗體藥物可以增加一層被動免疫的防護(hù)。普通人群在感染后使用抗體藥物，可以加快癥狀緩解、縮短轉(zhuǎn)陰時(shí)間；在病毒暴露前后使用，可以避免感染，確保關(guān)鍵時(shí)刻的工作生活出行不受影響。此外，社會中還存在大量脆弱人群、不適合接種疫苗的人群，以及免疫缺陷或免疫功能受損的個(gè)體，無法通過疫苗激發(fā)足夠的免疫保護(hù)，這類人群可以使用抗體藥物進(jìn)行被動免疫。另一方面，對于已經(jīng)感染新冠病毒的高危人群，如老年人、有基礎(chǔ)疾病的人群、免疫缺陷人群、癌癥患者等，及時(shí)注射抗體藥物，有望降低重癥率和死亡率。本論文的共同通訊作者、艾棣維欣生物制藥的董事長張璐楠博士表示，團(tuán)隊(duì)正在加速將這款抗體藥物推向臨床階段。擬先以注射液的劑型，對感染新冠病毒的志愿者進(jìn)行治療效果的臨床研究，并開展病毒暴露前預(yù)防感染的臨床研究。與此同時(shí)，鼻用噴霧給藥的劑型也正在加緊開發(fā)中。據(jù)悉，鼻噴給藥是一種更加便捷的使用方式，抗體通過噴霧給藥至呼吸道黏膜系統(tǒng)中，可以在入侵的第一關(guān)便將阻擋病毒。中國生物武漢生物制品研究所不久前也開發(fā)了一款相似原理的新冠病毒單克隆抗體藥物鼻用噴霧(F61)，同樣是為了起到即時(shí)預(yù)防的效果。相信抗體藥物，尤其是鼻噴給藥等更便捷的使用方式，能給我們提供新的防護(hù)和治療選擇，讓更多普通人在后續(xù)的流行季免于遭受新冠病毒感染的痛苦。聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容
