導(dǎo)讀：一文了解核素藥物研發(fā)進(jìn)展。

近年來，隨著癌癥、心血管慢性病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等對(duì)早期診斷的高需求，核素藥業(yè)受到關(guān)注。

同時(shí)，新型核藥——靶向放射性核素療法，充分結(jié)合了靶向藥物和物理射線的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步拓展了核素藥物的市場(chǎng)前景。

何為核素藥物

核醫(yī)學(xué)是在腫瘤學(xué)、神經(jīng)學(xué)及感染性和炎癥性疾病中提供診斷、預(yù)后和預(yù)測(cè)的中間終點(diǎn)標(biāo)志物，包括放射性同位素的診斷應(yīng)用，以及放射性同位素藥物的治療應(yīng)用。

它是一個(gè)獨(dú)特的存在：

• 可以量化全身靶標(biāo)表達(dá)，并將用于治療反應(yīng)。

• 可以監(jiān)測(cè)治療疾病引起的體內(nèi)代謝變化。

• 作為治療效果的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

近年來對(duì)放射性藥物認(rèn)知的逐漸提高，加速了核素類藥物產(chǎn)業(yè)的增長(zhǎng)。藥企開始加速布局核素類新藥。 

圖片來源：攝圖網(wǎng)

2018年，制藥巨頭諾華先后收購(gòu)了兩家當(dāng)時(shí)不知名的企業(yè)，Endo cyte（前列腺晚期候選放射性治療藥物的制造商）和Advanced Accelerator Applications (AAA)，獲得了177LU的控股權(quán)，打破了治療性核素僅有放射性碘-131的現(xiàn)狀，使之有望成了新的市場(chǎng)增長(zhǎng)點(diǎn)。靶向性的核素藥物特有創(chuàng)新性的治療方式也是逐漸來到了大眾的視野。

近幾年，全球治療性核素藥物市場(chǎng)復(fù)合增長(zhǎng)率均在8.0%以上，有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)到2026年市場(chǎng)規(guī)模將超千億元。但是現(xiàn)階段，治療性的藥物占核藥的市場(chǎng)還相對(duì)比較低，不足13%，全球治療性核藥主要有鐳-223、碘-131、镥-177等，從全球市場(chǎng)分布來說，主要分布在美、日、德、中國(guó)、英國(guó)，其他國(guó)家占比較低。

新型核藥——靶向放射性核素療法

靶向放射性核素療法簡(jiǎn)稱TRT（Targeted Radionuclide Therapy）屬于輻射治療的一種。與ADC藥物類似，TRT也是利用抗體或小分子介導(dǎo)特異性靶向作用，將細(xì)胞毒性分子或成像分子如放射性核素藥遞送至靶位置，從而將放射性同位素產(chǎn)生的放射線集中作用于組織局部，在高效精準(zhǔn)治療的同時(shí)降低全身暴露對(duì)其他組織造成損傷。

TRT的特點(diǎn)有識(shí)別即摧毀，就是把同位素直接遞送到腫瘤表面或者內(nèi)部，從而對(duì)腫瘤粒細(xì)胞進(jìn)行物理殺傷，不需要像ADC一樣需要內(nèi)吞與靶點(diǎn)結(jié)合，不會(huì)擔(dān)心被細(xì)胞降解。相對(duì)于直接的輻射來說，副作用相對(duì)小，而且它可以通過各種方向的殺傷實(shí)現(xiàn)交叉覆蓋效應(yīng)，有效地解決腫瘤細(xì)胞不均一性所帶來的耐藥。

現(xiàn)在新的靶點(diǎn)趨勢(shì)是有很明顯的診療配對(duì)的特點(diǎn)，由于放射性同位素既有診斷用途又有治療用途，所以可以通過連接不同的螯合物和同位素，在同一配體的基礎(chǔ)上構(gòu)建診斷產(chǎn)品和治療產(chǎn)品。這種使用同一配體的診斷治療組合被稱為診療配對(duì)。好處在于使用了同樣的配體，診斷產(chǎn)品能夠精準(zhǔn)靶向位置，治療產(chǎn)品可以實(shí)現(xiàn)幾乎完全一致的靶向作用，最大程序上的實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的伴隨診斷。同時(shí)“一配體兩用”還能大幅節(jié)約產(chǎn)品研發(fā)成本，最大化利用資源。

目前已獲批的TRT藥物

當(dāng)前拜耳擁有的一款獲批的靶向型核素藥物：

√ 2013年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Xofigo上市，用于治療有骨轉(zhuǎn)移且無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗型前列腺癌患者，隨后分別于2013年10月、2016年3月在歐盟、日本獲批上市，費(fèi)用為12657美元/月。

當(dāng)前諾化擁有兩款獲批的靶向型核素藥物：

√ 2018年FDA批準(zhǔn)177Lu-dotatate(Lutathera)用于治療癌性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs），實(shí)踐證明該藥在減緩NET增長(zhǎng)方面比之前的藥物效果都更顯著。

√ 2022年3月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)177Lu-PSMA-617(Pluvicto)上市，用于治療晚期的前列腺特異性膜抗原陽性、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（PSMA陽性mCRPC）所有患者，這些患者曾經(jīng)接受過雄激素受體通路抑制劑治療（AR）和紫杉烷類化療。

國(guó)內(nèi)核藥發(fā)展的現(xiàn)狀

現(xiàn)階段我國(guó)核素類藥物的發(fā)展相對(duì)國(guó)際滯后，樣本醫(yī)院放射性藥物的銷售增長(zhǎng)大部分都是應(yīng)用在氟、尿素等檢測(cè)類藥物上，其他治療方面的應(yīng)用例如碘131、氯化鍶（89Sr）等，也都是相對(duì)簡(jiǎn)單的核素的應(yīng)用，沒有靶向性很強(qiáng)的應(yīng)用。所以說我國(guó)未來在這一方面的發(fā)展還是有廣闊空間的。

同位素國(guó)產(chǎn)化問題在三類同位素中均有體現(xiàn)。反應(yīng)堆輻照生產(chǎn)的對(duì)照同位素（如Lu-177用于治療），國(guó)產(chǎn)比例較低。國(guó)內(nèi)主要有5座研究堆可用于醫(yī)用同位素的生產(chǎn)和制備，包括中國(guó)先進(jìn)研究堆（CARR）、高通量工程試驗(yàn)堆（HFETR）、綿陽研究堆（CMRR）、游泳池反應(yīng)堆（SPR）、岷江試驗(yàn)堆（MJTR）。但實(shí)際只有2座可以實(shí)現(xiàn)批量化生產(chǎn)。有生產(chǎn)潛力的商用堆則尚未開展醫(yī)用同位素生產(chǎn)。生產(chǎn)能力不足導(dǎo)致國(guó)產(chǎn)的I-131、Sr-89僅滿足國(guó)內(nèi)20%需求，Lu-177僅滿足國(guó)內(nèi)5%的需求，對(duì)照醫(yī)用同位素大幅依賴進(jìn)口。

加速器輻照的同位素（如F-18，用于PET診斷），國(guó)內(nèi)基本可以滿足大中城市的供應(yīng)，但是生產(chǎn)用的加速器大部分依賴進(jìn)口，尚未實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化。

其余部分即可通過堆照又可通過加速器生產(chǎn)的同位素（如鍶-90、釔-90）完全依賴進(jìn)口。

總   結(jié)

TRT有非常多的特點(diǎn)讓它突出于其他的治療手段，比如說它不需要依靠抗體具有任何的生物學(xué)特性，不需要細(xì)胞內(nèi)吞，不需要遞送與抗體斷裂釋放藥物，也不需要藥物與DNA結(jié)合，只需要藥物特異性的識(shí)別到細(xì)胞，就可以通過輻射來對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行物理殺傷。

但是受制于核素的生產(chǎn)限制，核素藥物很難做到像小、大分子藥物一樣的大量產(chǎn)，但它的生產(chǎn)能力和效率是優(yōu)于CAR-T或其他藥物的。TRT藥物的運(yùn)輸需要專門的車輛，治療也需要專門的場(chǎng)地。TRT藥物的成本大部分來自核素的成本，穩(wěn)定廉價(jià)的核素供應(yīng)鏈?zhǔn)切袠I(yè)內(nèi)的稀缺資源。TRT開發(fā)中的提高空間很大，未來可以再提高藥代動(dòng)力學(xué)，提高生物利用度，增加藥物選擇性。增加核素載量，開發(fā)新的腫瘤特異性靶點(diǎn)及非腫瘤特異性的靶點(diǎn)等方面都具有潛在的投資價(jià)值。

TRT剛剛得到了臨床驗(yàn)證，未來將會(huì)引來更多的關(guān)注及更多的相關(guān)藥物獲批。

參考

1.雪球：規(guī)劃出臺(tái)：2025年實(shí)現(xiàn)常用醫(yī)用同位素穩(wěn)定自主供應(yīng)

2.雪球：只言歡喜的雪球?qū)冢汉酸t(yī)療產(chǎn)業(yè)研究（二）

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