近日，藥物3D打印專業(yè)公司三迭紀(jì)與德國默克在美國醫(yī)藥專業(yè)媒體Pharma’s Almanac發(fā)表聯(lián)合署名文章Advancing Extrusion-Based 3D Printing for Drug Production。文章通過對擠出式3D打印技術(shù)原理的深度剖析，闡述了3D打印技術(shù)在藥物制劑開發(fā)和生產(chǎn)中的應(yīng)用和優(yōu)勢。“熱熔擠出沉積（MED?）技術(shù)在藥物制劑開發(fā)和連續(xù)化生產(chǎn)，尤其是在提高難溶性藥物溶解度和生物利用度方面的優(yōu)勢促成了三迭紀(jì)與默克之間的合作?！蔽恼率状闻读穗p方合作契機和合作研究成果，通過MED?技術(shù)和Merck輔料相結(jié)合，成功實現(xiàn)了難溶藥物的增溶，并為提高體內(nèi)生物利用度這一難題提供了技術(shù)解決方案。
▲三迭紀(jì)MED? 3D打印技術(shù)
文章介紹了MED?技術(shù)如何利用結(jié)構(gòu)制劑學(xué)進行豐富的藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計，如核殼結(jié)構(gòu)、多腔室結(jié)構(gòu)和蜂巢/編織結(jié)構(gòu)等，實現(xiàn)更多復(fù)雜的具有挑戰(zhàn)性的藥物釋放曲線。基于以上特點，MED?3D打印技術(shù)可以為現(xiàn)有的制劑難題提供技術(shù)解決方案，實現(xiàn)更精準(zhǔn)的胃腸道定點靶向釋放，從而能夠提高難溶藥的生物利用度、實現(xiàn)胃滯留以及進行結(jié)腸靶向遞送等。
▲三迭紀(jì)的3D打印藥片劑型-多腔室設(shè)計
未來，三迭紀(jì)和默克將共同探索利用3D打印技術(shù)在藥物產(chǎn)品開發(fā)以及特殊的藥物制劑開發(fā)中的應(yīng)用，比如兒童疾病領(lǐng)域的3D打印藥物制劑開發(fā)，包括但不限于不同口味的各種片劑和咀嚼片。Advancing Extrusion-Based 3D Printing for Drug Production作者：Thomas Kipping博士 Head of Drug Carriers, Merck KGaA；左翔昊博士 三迭紀(jì)研發(fā)總監(jiān)摘要：增材制造（包括3D打印）技術(shù)可為制藥商帶來許多潛在效益，例如，通過開發(fā)更簡單的藥物配方，利用更高效的連續(xù)生產(chǎn)方式進行復(fù)雜制劑的生產(chǎn)，從而解決難溶性藥物增溶和生物利用度等問題。柔性生產(chǎn)的能力和過程分析技術(shù)讓3D打印技術(shù)在個性化制藥方面具有較大的潛力，也能滿足更大規(guī)模的臨床和商業(yè)化的需求。熱熔擠出沉積（Melt Extrusion Deposition, MED?）技術(shù)的原理是將粉末狀原料藥和輔料持續(xù)進行混合，并軟化或熔融成可流動的半固體，然后逐層精準(zhǔn)堆積成型，以制備具有挑戰(zhàn)的藥物劑型，并實現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)釋放。MED?技術(shù)可以應(yīng)用聚乙烯醇Parteck? MXP等熱機械性能各異的聚合物輔料進行藥物產(chǎn)品設(shè)計、開發(fā)和生產(chǎn)。MED?是目前最高效、應(yīng)用前景最廣的3D打印技術(shù)之一。MED?技術(shù)可以通過快速原型開發(fā)來實現(xiàn)多種藥物活性成分(APIs)在同一個藥片中以不同的釋放行為和機理進行藥物釋放和遞送。自Aprecia公司的3D打印藥品Spritam?（左乙拉西坦片）于2015年7月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的上市批準(zhǔn)以來，制藥界對3D打印的興趣穩(wěn)步上升。制藥商們因3D打印技術(shù)在藥物制劑生產(chǎn)中的潛在優(yōu)勢而對這項技術(shù)越來越感興趣。3D打印技術(shù)具有數(shù)字化的屬性，并且有望在重磅產(chǎn)品或者個性化給藥的商業(yè)化生產(chǎn)中實現(xiàn)重要突破。增材制造通過建立數(shù)字模型并利用精密的控制系統(tǒng)使物料可以沉積成薄層，并逐步成型。在藥物生產(chǎn)過程中，增材制造可與過程分析技術(shù)（PAT）相結(jié)合，實現(xiàn)連續(xù)的實時在線監(jiān)控。同時，3D打印可進行原型制劑的快速開發(fā)，從而縮短藥物開發(fā)的周期。這種連續(xù)化工藝具有高度靈活性，能同時滿足臨床批次和商業(yè)化批次的產(chǎn)能需求，并能夠根據(jù)市場需求的變化做出快速調(diào)整。此外，3D打印的優(yōu)勢不但體現(xiàn)在不受溶解度或滲透性問題影響的API的靈活釋放，還體現(xiàn)在能夠進行新的復(fù)雜結(jié)構(gòu)的設(shè)計，并有望解決藥物遞送和開發(fā)面臨的重要挑戰(zhàn)，比如解決溶解度低、吸收度低的藥物的成藥難題。增材制造技術(shù)可以更好地控制API釋放的時機和作用部位，并與藥代動力學(xué)有效地聯(lián)系起來，從而實現(xiàn)生物利用度的提升，實現(xiàn)靶向給藥或者提供現(xiàn)有遞送技術(shù)難以實現(xiàn)的血藥濃度曲線。例如，眾所周知，無定形固體分散體（ASDs）可提高難溶性API的生物利用度，采用3D打印技術(shù)可以靈活的設(shè)計復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，使藥物按照預(yù)先設(shè)計的方式進行釋放，從而實現(xiàn)難溶性藥物的緩釋制劑開發(fā)，避免藥物釋放和吸收過程中過早析晶的問題。3D打印技術(shù)對于利用現(xiàn)有生產(chǎn)制造技術(shù)無法加工的API也體現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢。作為一種數(shù)字化生產(chǎn)技術(shù)，3D打印不僅可用于進行獨特產(chǎn)品的設(shè)計，還將在成產(chǎn)過程中生成大量數(shù)據(jù)，可以利用人工智能和機器學(xué)習(xí)工具對這些數(shù)據(jù)進行分析，以實現(xiàn)生產(chǎn)過程的持續(xù)優(yōu)化。同時，可以通過對藥物釋放動力學(xué)的預(yù)測來進行藥物制劑及結(jié)構(gòu)的優(yōu)化。因此，3D打印技術(shù)與制藥4.0（Pharma 4.0?）的理念高度契合。▌先進制造技術(shù)對生產(chǎn)具有重要的影響作為一個百年來基本制作方法變化不大的行業(yè)，當(dāng)今制藥行業(yè)的一個主要趨勢是引入和實施先進的制造理念。連續(xù)化生產(chǎn)是其中之一，并在藥物生產(chǎn)的各個方面發(fā)揮著越來越重要的作用。以連續(xù)制造為目標(biāo)開展技術(shù)革新，是與先進的數(shù)字化技術(shù)緊密結(jié)合，建立標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)工藝。3D打印具有高度數(shù)字化和連續(xù)化的屬性。最初，3D打印作為一種全新的生產(chǎn)制造技術(shù)，是為了補充傳統(tǒng)技術(shù)無法完全滿足的市場需求。如今，3D打印憑技術(shù)憑借其靈活性和便利性，可以在較低的成本下，實現(xiàn)目標(biāo)需求量的藥物生產(chǎn)，以滿足臨床樣品生產(chǎn)、商業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)和個性化給藥的需求。3D打印技術(shù)可以解決難溶性藥物的成藥問題，也可以實現(xiàn)新化合物分子的快速處方開發(fā)。同時，3D打印技術(shù)通過全方位的數(shù)據(jù)驅(qū)動，可以加速藥物研發(fā)并實現(xiàn)高效生產(chǎn)。這項技術(shù)的高度數(shù)字化屬性，表明了它具有在各個地區(qū)被復(fù)制并進行部署的可能，從而能夠應(yīng)對產(chǎn)品供應(yīng)的挑戰(zhàn)。因此，一旦完成3D打印這項全新的更先進的制藥技術(shù)在產(chǎn)品開發(fā)和法規(guī)上的突破，并實現(xiàn)在GMP藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用，越來越多的業(yè)內(nèi)人士將會迅速意識到它的優(yōu)勢和便利性。▌3D打印制藥工業(yè)化生產(chǎn)和個性化給藥的能力3D打印具有可拓展性，這意味著3D打印不僅能應(yīng)用于臨床和商業(yè)化生產(chǎn)，還能滿足個性化制藥需求，即根據(jù)每個患者的需求制備所需的劑量和釋放行為的藥物。事實上， 3D打印技術(shù)在藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中的應(yīng)用正朝著這兩個截然不同的方向發(fā)展。像三迭紀(jì)這樣的新興技術(shù)公司正在利用3D打印技術(shù)為藥物新劑型設(shè)計、早期原型開發(fā)和規(guī)?；a(chǎn)提供解決方案。三迭紀(jì)與德國默克等多家公司緊密合作，共同推進將高性能輔料應(yīng)用在3D打印制藥技術(shù)中進行藥物處方開發(fā)。3D打印技術(shù)在個性化制藥領(lǐng)域也已經(jīng)取得了重大進展。利用3D打印技術(shù)建立個性化給藥的解決方案需要工程學(xué)、藥物開發(fā)、編程和藥品監(jiān)管專家協(xié)力合作并開發(fā)出必要的原材料、設(shè)備和工藝。個性化制藥需要通過進一步推動3D打印技術(shù)并加深對聚合物輔料性能的了解來實現(xiàn)。在生產(chǎn)高度個性化定制的藥物時，3D打印需要具備過程分析技術(shù)(PAT)和高精度打印的能力。在進行個性化定制的藥物打印時，需要進行藥片幾何形狀和劑量的快速切換，因此，需要定制化產(chǎn)品與目標(biāo)的形狀、重量一致，以保證患者的安全。3D打印技術(shù)可以讓診所和患者更有針對性地進行小批量的個性化定制的藥物生產(chǎn)。熱熔擠出沉積（MED?）是三迭紀(jì)首創(chuàng)的3D打印技術(shù)，工作原理是通過將粉末狀原料加入連續(xù)化的進料和混勻裝置，軟化或熔化成可流動半固體，根據(jù)預(yù)先設(shè)計好的幾何結(jié)構(gòu)，精準(zhǔn)地逐層堆積成型。與其它3D打印工藝（如固體熔積成型）不同的是，MED?技術(shù)采用粉末作為起始原料，無絲材的依賴性，并且可以在較低的溫度下進行生產(chǎn)。這種連續(xù)化的工藝過程不需要使用有機溶劑，因此更安全，更環(huán)保，也更加簡單。MED?3D打印技術(shù)可進行連續(xù)化生產(chǎn)，具備數(shù)字化屬性，通過靈活的藥片結(jié)構(gòu)設(shè)計可以實現(xiàn)各種具有挑戰(zhàn)性的藥物釋放曲線，進行快速原型開發(fā)并加速臨床試驗和商業(yè)供應(yīng)。同時，在滿足FDA合規(guī)性的前提下，提高藥物的安全性和有效性。通過上述優(yōu)勢，MED?3D打印技術(shù)可以為難溶藥、胃滯留以及結(jié)腸靶向遞送提供解決方案。MED?3D打印技術(shù)使用先進的PAT技術(shù)進行連續(xù)的實時監(jiān)控，對每片藥片進行全面的數(shù)據(jù)記錄，實現(xiàn)了所有藥物的在線質(zhì)量控制。MED?具有柔性生產(chǎn)的特性，可滿足臨床試驗、商業(yè)供應(yīng)和個性化給藥的產(chǎn)能需求。三迭紀(jì)開創(chuàng)了“劑型源于設(shè)計”（3DFbD?）的數(shù)字化制劑開發(fā)平臺。當(dāng)確定了目標(biāo)藥代動力學(xué)曲線，就能相應(yīng)地推導(dǎo)出體外藥物釋放曲線，在此基礎(chǔ)上進行藥片結(jié)構(gòu)設(shè)計并選擇合適的聚合物材料和輔料來制備藥物原型。該平臺可以廣泛使用各種非晶體和晶體聚合物進行3D打印，并且能夠應(yīng)用于固體顆粒分散體和無定形固體分散體的制劑開發(fā)。此外，陣列式的噴嘴設(shè)計可以實現(xiàn)多種材料、復(fù)雜結(jié)構(gòu)藥物的批量化生產(chǎn)。采用片劑結(jié)構(gòu)設(shè)計進行難溶性API的控釋制劑開發(fā)，以程序化的方式實現(xiàn)API的釋放，使API在胃腸道特定作用部位以合適的速率和劑量進行釋放和吸收，從而提高藥物的口服生物利用度。再者，MED?技術(shù)具有開發(fā)不同釋放行為的復(fù)方藥物制劑的能力，這充分體現(xiàn)了三迭紀(jì)通過結(jié)構(gòu)制劑學(xué)靈活控制藥物釋放的優(yōu)勢。進行復(fù)方制劑開發(fā)時，不同的API將被打印在不同的腔室中，并以不同的結(jié)構(gòu)、表面積以及延遲層厚度來控制藥物釋放的起始時間、釋放位置以及釋放速率。通過不同腔室的設(shè)計，可以將具有不同藥代動力學(xué)的API合并在一個藥片中，實現(xiàn)一天一次給藥的復(fù)雜的復(fù)方制劑開發(fā)。默克研究團隊和三迭紀(jì)研究團隊展開了一項合作研究項目。該項目證實了利用MED?技術(shù)可以實現(xiàn)SAFC? PVA的穩(wěn)定連續(xù)3D打印。同時，打印的藥片驗證了SAFC? PVA輔料在增加難溶性藥物溶解度上的優(yōu)勢。SAFC? PVA包含一系列含有不同分子量的聚乙烯醇輔料，其中包含Parteck? MXP這個專門應(yīng)用于HME技術(shù)的輔料。研究證明，使用MED?技術(shù)可以實現(xiàn)200℃條件下對SAFC? PVA系列輔料的穩(wěn)定連續(xù)打印。在此結(jié)果的基礎(chǔ)上，研究團隊選取了非洛地平(BCS II類低溶高滲藥物)作為模型藥物，Parteck? MXP作為輔料進行處方可行性和增溶可行性研究。研究結(jié)果表明，載藥量高達40%時，API可以被制備成無定形固體分散體(ASD)。研究過程中發(fā)現(xiàn)，非洛地平與PVA具有較好的物理相容性，對PVA有塑化作用，可以進一步降低PVA的打印工藝溫度。總的來說，Parteck? MXP易于使用MED?技術(shù)進行加工，并與除非洛地平以外的多種化合物具有很好的物理化學(xué)相容性和處方可行性。同時Parteck? MXP在高溫下穩(wěn)定，因此特別適合用于溶解度低、熔點高的API的制劑開發(fā)，從而解決難溶性API的制劑開發(fā)難題。 MED?技術(shù)在藥物制劑開發(fā)和連續(xù)化生產(chǎn)，尤其是在提高難溶性藥物溶解度和生物利用度方面的優(yōu)勢促成了三迭紀(jì)與默克之間的合作。總體而言，三迭紀(jì)的MED?技術(shù)和默克的可溶性PVA輔料在本次合作中表現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)?；趦杉夜緦?D打印技術(shù)和輔料性能的共同理解，利用3D打印結(jié)構(gòu)設(shè)計，如核殼結(jié)構(gòu)、多腔室結(jié)構(gòu)和蜂巢/編織結(jié)構(gòu)等實現(xiàn)更多復(fù)雜的藥物釋放行為，將會為藥物制劑的研發(fā)帶來更多的可能。
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