導(dǎo)讀：Science連發(fā)兩篇研究文章，提出了改善CAR-T治療實(shí)體瘤療效的新方法。

隨著對(duì)腫瘤研究的深入，腫瘤療法越來(lái)越多元，近年來(lái)免疫療法逐漸成為研究熱點(diǎn)。嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（Chimeric Antigen Receptor T Cell，CAR-T）是對(duì)從患者或異體供者體內(nèi)分離的T細(xì)胞通過(guò)基因工程技術(shù)進(jìn)行改造，使其表達(dá)嵌合抗原受體，從而特異性識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞的一種過(guò)繼細(xì)胞療法。

至今為止，CAR-T在多種復(fù)發(fā)或難治性血液系統(tǒng)腫瘤治療中取得了重大突破，但其在實(shí)體瘤治療中卻一直很難取得突破性研究成果。為此，各國(guó)研究人員都在不斷努力當(dāng)中，以期可以研發(fā)出有效治療實(shí)體瘤的CAR-T療法。

近日，Science連發(fā)兩篇研究文章，提出了改善CAR-T治療實(shí)體瘤療效的新方法。這兩項(xiàng)研究分別基于合成生物學(xué)的策略，對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行全新升級(jí)，加強(qiáng)CAR-T細(xì)胞針對(duì)患病組織引起的免疫反應(yīng)，展示了合成生物學(xué)如何用于解決癌癥免疫治療中的一個(gè)難題。

12月15日，Science發(fā)表了一篇題為“Multidimensional control of therapeutic human cell function with synthetic gene circuits”的研究論文。在這項(xiàng)研究中，波士頓大學(xué)Ahmad Khalil教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了一種包含11種可編程合成轉(zhuǎn)錄因子的工具包，這些轉(zhuǎn)錄因子可以通過(guò)定時(shí)施用FDA批準(zhǔn)的小分子誘導(dǎo)劑按需激活。使用這些工具，研究人員設(shè)計(jì)了人類(lèi)免疫細(xì)胞，可以按需激活特定的細(xì)胞程序，例如增殖和抗腫瘤活性。

研究人員使用簡(jiǎn)單的異種移植血腫瘤模型測(cè)試了synZiFTR調(diào)節(jié)的CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)功效，結(jié)果表明synZiFTR電路可用于對(duì)體內(nèi)T細(xì)胞抗腫瘤活性的藥物依賴(lài)性、遞送后控制進(jìn)行編程。除了控制CAR介導(dǎo)的腫瘤靶向外，synZiFTR還適用于控制其他蛋白質(zhì)的表達(dá)，例如IL-2或Il-12，對(duì)這些細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)代表了一種更安全的方法利用其來(lái)增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功效。

為了建立增殖基因開(kāi)關(guān)，研究人員使用TMX誘導(dǎo)型synZiFTR來(lái)調(diào)節(jié)超級(jí)IL-2的表達(dá)，有效地在體內(nèi)和體外對(duì)治療相關(guān)基因進(jìn)行劑量和時(shí)間依賴(lài)性控制。

總之，通過(guò)這項(xiàng)研究，研究人員在人體細(xì)胞中設(shè)計(jì)并測(cè)試了一套臨床啟發(fā)的合成基因調(diào)節(jié)劑和電路，具有一定的治療潛力。

12月16日，在Science發(fā)表的另外一項(xiàng)研究中，來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的研究團(tuán)隊(duì)利用最近開(kāi)發(fā)的合成Notch受體設(shè)計(jì)出了具有第二個(gè)受體的增強(qiáng)型CAR-T細(xì)胞，第二種受體可以識(shí)別腫瘤抗原，隨后導(dǎo)致T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子白細(xì)胞介素2（IL-2）。在小鼠模型中，該方法可以使CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)到實(shí)體胰腺和黑色素瘤中，從而導(dǎo)致大量腫瘤被根除。研究論文題目為“Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors”。

多種實(shí)體瘤對(duì)T細(xì)胞療法沒(méi)有反應(yīng)，是因?yàn)樗鼈兊拿庖咭种莆h(huán)境會(huì)阻止T細(xì)胞浸潤(rùn)、激活和增殖，主要的腫瘤抑制機(jī)制包括抑制T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)和消耗炎性細(xì)胞因子。基于此，克服抑制性腫瘤微環(huán)境是實(shí)體瘤免疫治療的主要障礙。

用炎性細(xì)胞因子補(bǔ)充T細(xì)胞活性（比如高劑量IL-2），可以驅(qū)動(dòng)有效的抗腫瘤功能，但全身性IL-2治療會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。自主細(xì)胞因子的產(chǎn)生有可能通過(guò)將細(xì)胞因子局部直接遞送至腫瘤來(lái)克服毒性，研究人員設(shè)計(jì)了帶有合成細(xì)胞因子回路的治療性T細(xì)胞，其中腫瘤特異性合成Notch（synNotch）受體驅(qū)動(dòng)IL-2的產(chǎn)生。這些靶向腫瘤的IL-2遞送回路提供了一種潛在的方法以克服局部腫瘤抑制，同時(shí)最大限度地減少全身IL-2毒性。

研究人員觀察到，工程化的synNotch→IL-2誘導(dǎo)電路驅(qū)動(dòng)嵌合抗原受體或TCR-T細(xì)胞有效浸潤(rùn)到胰腺癌和黑色素瘤的免疫排除腫瘤模型中。在這些具有挑戰(zhàn)性的免疫活性腫瘤模型中，顯著改善的浸潤(rùn)與腫瘤清除率和存活率有關(guān)。與全身遞送的IL-2不同，基于局部細(xì)胞的IL-2回路沒(méi)有顯示出毒性，因?yàn)閟ynNotch→IL-2回路不依賴(lài)于TCR/CAR激活，但仍然是腫瘤靶向的。

免疫分析顯示CAR-T細(xì)胞僅在腫瘤內(nèi)擴(kuò)增，激活標(biāo)志物增加，衰竭標(biāo)志物減少。合成IL-2的產(chǎn)生使浸潤(rùn)性T細(xì)胞存活并啟動(dòng)持續(xù)的CAR介導(dǎo)的激活、擴(kuò)增和腫瘤殺傷。這些經(jīng)過(guò)改造的T細(xì)胞似乎充當(dāng)先驅(qū)，通過(guò)其synNotch誘導(dǎo)的IL-2產(chǎn)生觸發(fā)腫瘤擴(kuò)張，然后協(xié)同啟動(dòng)持續(xù)的CAR/TCR介導(dǎo)的T細(xì)胞激活和殺傷。這種類(lèi)型的合成細(xì)胞因子傳遞回路可以為重塑和克服免疫抑制性實(shí)體瘤提供一種強(qiáng)大的通用方法。

以上研究結(jié)果表明，有可能重新配置T細(xì)胞回路以重建強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)所需的關(guān)鍵輸出，但以繞過(guò)腫瘤免疫抑制關(guān)鍵點(diǎn)的方式進(jìn)行。因此，這些類(lèi)型的工程化局部細(xì)胞因子遞送回路可能提供一種潛在的通用策略，用于驅(qū)動(dòng)有效的T細(xì)胞活性對(duì)抗免疫抑制的實(shí)體瘤。

以上兩項(xiàng)研究中，兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)提出了使用合成基因電路可以更好地控制免疫治療時(shí)間的策略，從而可以按需激活抗腫瘤細(xì)胞功能。這些研究不受自然免疫學(xué)的限制，而是擴(kuò)大了CAR-T細(xì)胞針對(duì)疾病組織引發(fā)的免疫反應(yīng)的范圍，為難以治療的實(shí)體瘤帶來(lái)了些許希望。

參考資料：

[1]Li HS, Israni DV, Gagnon KA, et al. Multidimensional control of therapeutic human cell function with synthetic gene circuits. Science. 2022 Dec 16;378(6625):1227-1234. doi: 10.1126/science.ade0156. Epub 2022 Dec 15. PMID: 36520914.

[2]Allen GM, Frankel NW, Reddy NR, et al. Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors. Science. 2022 Dec 16;378(6625):eaba1624. doi: 10.1126/science.aba1624. Epub 2022 Dec 16. PMID: 36520915.

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