導(dǎo)讀：從失敗中尋求新希望。

新藥研發(fā)九死一生，任何一個(gè)階段都可能面臨失敗的風(fēng)險(xiǎn)。藥物闖過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)入監(jiān)管審評(píng)審批階段后若不能順利獲批上市，這將意味著巨額的資金投入和時(shí)間打水漂。

新藥的獲批固然會(huì)引發(fā)高度欣喜關(guān)注，但那些未能一次成功的藥物也值得關(guān)注，它們雖然失敗了，但卻會(huì)給后繼者帶來(lái)新的啟發(fā)。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2022年FDA共批準(zhǔn)37款新藥，但至少也拒絕批準(zhǔn)了19款藥物，詳見(jiàn)下表。拒批藥物涉及5款罕見(jiàn)病藥物（Somatrogon、bardoxolone、Oleogel-S10、NurOwn和帕羅伐?。@些藥物拒批的原因無(wú)外乎生產(chǎn)制造問(wèn)題、安全性和有效性需要更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

2022年FDA拒絕批準(zhǔn)的藥物

資料來(lái)源：公開(kāi)資料（不完全統(tǒng)計(jì)）

值得一提的是，2022年拒批的zandelisib、Vadadustat對(duì)同靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)影響深遠(yuǎn)。近年來(lái)PI3K抑制劑、HIF-PH抑制劑的開(kāi)發(fā)并不順利，這兩類(lèi)藥物因安全性多款產(chǎn)品進(jìn)展不順。

2022年拒批的19款藥物中有兩款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，即信迪利單抗和索凡替尼，而這兩款藥物均已在國(guó)內(nèi)獲批上市。

此外，F(xiàn)DA拒批的部分藥物卻在歐洲或其他醫(yī)藥市場(chǎng)獲批，如gefapixant在日本獲批，Somatrogon在日本和歐洲獲批，Oleogel-S10在歐洲獲批......

1.Gefapixant

gefapixant是一種口服、選擇性P2X3受體拮抗劑，通過(guò)作用于存在氣道迷走神經(jīng)C纖維上的P2X3受體抑制細(xì)胞外ATP信號(hào)，并減少感覺(jué)神經(jīng)激活和咳嗽。

2022年1月在日本被批準(zhǔn)用于治療成人難治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）。然而，該藥在美國(guó)的NDA卻遭到FDA拒絕，F(xiàn)DA在CRL中表示拒絕gefapixant與藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。

2.somatrogon

somatrogon是一種每周給藥一次的長(zhǎng)效重組人生長(zhǎng)激素，被開(kāi)發(fā)用于治療兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）。2022年1月，F(xiàn)DA針對(duì)somatrogon的BLA發(fā)布一封完整回應(yīng)函（CRL）。

不過(guò)，somatrogon卻在日本和歐盟被批準(zhǔn)用于治療因生長(zhǎng)激素分泌不足而出現(xiàn)生長(zhǎng)障礙的3歲及以上兒童和青少年GHD患者。

3.bardoxolone

bardoxolone是一款每日一次的口服Nrf2激活劑。Nrf2作為一種轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)恢復(fù)線粒體功能、減少氧化應(yīng)激和抑制促炎信號(hào)等多個(gè)分子通路，促進(jìn)炎癥的消退。

2021年4月，F(xiàn)DA受理bardoxolone治療Alport綜合癥相關(guān)CKD的NDA，2022年FDA拒絕批準(zhǔn)該NDA，理由是與專(zhuān)家委員會(huì)的觀點(diǎn)一致，不相信已有數(shù)據(jù)可以證明bardoxolone在Alport綜合癥相關(guān)CKD領(lǐng)域的安全性和有效性，并要求ReataPharmaceuticals提供更多數(shù)據(jù)來(lái)證明。

4.Oleogel-S10

Oleogel-S10用含有樺樹(shù)樹(shù)皮（樺木皮層）的干提取物，一種提供樺木腦和相關(guān)三萜化合物的天然物質(zhì)，與葵花籽油一起制成油凝膠，用于局部給藥。該藥通過(guò)刺激角質(zhì)形成細(xì)胞遷移和促進(jìn)分化為成熟的上皮皮膚細(xì)胞來(lái)加速傷口愈合。

2022年2月，Amryt制藥宣布收到FDA針對(duì)Oleogel-S10治療萎縮性和功能性大皰性表皮松解癥(EB)皮膚癥狀NDA發(fā)布的CRL。FDA要求Amryt提交更多的驗(yàn)證性證據(jù)，證明Oleogel-S10對(duì)EB治療的有效性。

5.Lenacapavir

Lenacapavir是一種衣殼抑制劑，主要通過(guò)干擾病毒生命周期的多個(gè)重要步驟來(lái)抑制HIV-1復(fù)制，涉及衣殼介導(dǎo)的HIV-1前病毒DNA的攝取、病毒組裝和釋放以及衣殼核心的形成。

2022年3月，F(xiàn)DA針對(duì)lenacapavir上市申請(qǐng)發(fā)布了一封CRL。FDA在CRL中指出化學(xué)制造控制（CMC）問(wèn)題，這些問(wèn)題與lenacapavir注射液與擬用玻璃小瓶的相容性有關(guān)。

不過(guò)去年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了該藥，用于治療目前抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案失敗的經(jīng)過(guò)嚴(yán)重預(yù)處理的HIV-1患者，成為目前全球唯一一款獲批上市的每年給藥2次的HIV治療藥物。

6.zandelisib

zandelisib是一款口服磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）δ抑制劑。2022年3月，MEIPharma宣布FDA拒絕批準(zhǔn)zandelisib上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。

FDA表示需要一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)充分評(píng)估PI3K抑制劑候選藥物（包括zandelisib）的藥物療效和安全性。

基于這一觀點(diǎn)，F(xiàn)DA不鼓勵(lì)根據(jù)第2階段TIDAL研究數(shù)據(jù)提交申請(qǐng)，并強(qiáng)調(diào)公司將繼續(xù)按計(jì)劃進(jìn)行正在進(jìn)行的、隨機(jī)的第3階段COASTAL研究。

7.信迪利單抗

信迪利單抗是信達(dá)生物開(kāi)發(fā)的一款PD-1單抗，目前已在國(guó)內(nèi)獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥。

2022年2月，F(xiàn)DA就信迪利單抗（Sintilimab）ORIENT-11試驗(yàn)是否適用于美國(guó)召開(kāi)ODAC會(huì)議，最終委員會(huì)以14票贊成，1票反對(duì)的投票結(jié)果要求信達(dá)/禮來(lái)提供額外數(shù)據(jù)證明其PD-1單抗在美國(guó)人群中的實(shí)用性。

2022年3月，信達(dá)生物宣布FDA拒絕批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療用于非鱗狀NSCLC患者一線治療。FDA在回復(fù)函中建議信迪例單抗聯(lián)合化療與一線轉(zhuǎn)移性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行以總生存期為終點(diǎn)、多區(qū)域的非劣效性臨床試驗(yàn)。

8.Vadadustat

vadadustat是一款口服低氧誘導(dǎo)因子氨酰羥化酶(HIF-PH)抑制劑，用于成人患者治療慢性腎臟?。–KD）相關(guān)貧血。

2022年3月，Akebia宣布收到FDA關(guān)于vadadustat新藥申請(qǐng)(NDA)的完整回復(fù)函(CRL)。FDA表示NDA中的數(shù)據(jù)不支持vadadustat對(duì)透析和非透析患者有利的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。且FDA還表達(dá)了安全性擔(dān)憂，指出該藥物在非透析患者人群中未達(dá)到MACE（主要心血管不良事件）的非劣效性，并增加了透析患者中血管通路血栓形成導(dǎo)致血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)，并且藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。

9.索凡替尼

索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制劑，2020年12月在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療晚期非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，2021年6月又被批準(zhǔn)用于治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

2022年4月，和黃醫(yī)藥宣布收到FDA的完整回復(fù)函，F(xiàn)DA認(rèn)為當(dāng)前基于兩項(xiàng)成功的中國(guó)III期研究以及一項(xiàng)美國(guó)橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持藥品現(xiàn)時(shí)于美國(guó)獲批，需要納入更多代表美國(guó)患者人群的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）來(lái)支持該藥在美國(guó)獲批。

10.VP-102

VP-102是一種專(zhuān)有的藥物-設(shè)備組合產(chǎn)品，通過(guò)外用涂抹給藥，用于治療傳染性軟疣，其活性藥物成分斑蝥素是昆蟲(chóng)綱動(dòng)物大斑蝥的有效成分，是一種天然存在的皮膚發(fā)泡劑，可導(dǎo)致橋粒斑的降解，橋粒為上皮細(xì)胞特有的一種細(xì)胞間粘著結(jié)構(gòu)，發(fā)揮細(xì)胞與細(xì)胞間連接作用。

2022年5月，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)VP-102，原因是生產(chǎn)該藥品的合同制造商SterlingPharmaceuticalsServices在一次常規(guī)復(fù)查中發(fā)現(xiàn)了缺陷，這導(dǎo)致了官方行動(dòng)指示(OAI)狀態(tài)。

11.Bimekizumab

Bimekizumab是一款I(lǐng)L-17A/IL-17F抑制劑，2021年8月被歐盟批準(zhǔn)用于治療適合系統(tǒng)治療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者。

2022年5月，F(xiàn)DA拒絕Bimekizumab。CRL中指出“某些預(yù)批準(zhǔn)審查意見(jiàn)必須在申請(qǐng)批準(zhǔn)前解決”。

12.阿肽地爾

阿肽地爾是一種具有生物活性且含量豐富的人體內(nèi)源性肽，可以作為特定跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（VPAC1、VPAC2和PACAP-R1）的配體，是神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的信號(hào)分子之一，具有抗增殖、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的特性。在呼吸窘迫，急性肺損傷和炎癥等多種動(dòng)物模型中，阿肽地爾顯示出強(qiáng)大的抗細(xì)胞因子的活性。

2022年7月，NRxPharmaceuticals宣布FDA拒絕授予阿肽地爾（aviptadil、Zyesami）治療有呼吸衰竭直接死亡風(fēng)險(xiǎn)危重新冠肺炎患者的緊急使用授權(quán)（EUA）。

值得一提的是，這是阿肽地爾的第二次EUA被FDA拒絕，2021年11月FDA以缺乏有效性和安全性數(shù)據(jù)為由拒絕了該請(qǐng)求。

13.Pimavanserin

pimavanserin是一種選擇性5-羥色胺（5-HT）反向激動(dòng)劑和拮抗劑，優(yōu)先靶向5-HT2A受體，2016年4月被FDA批準(zhǔn)治療與帕金森病精神病（PDP）相關(guān)的幻覺(jué)和妄想。

2022年8月，Acadiaia宣布FDA就pimavanserin治療與阿爾茨海默癥精神病相關(guān)幻覺(jué)和妄想的補(bǔ)充新藥上市申請(qǐng)（sNDA）發(fā)出完整回復(fù)函（CRL）。

CRL內(nèi)容表明，F(xiàn)DA認(rèn)為當(dāng)前基于Study019和Study045試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不足以支持pimavanserin在美國(guó)獲批，并建議Acadiaia增加針對(duì)ADP的額外試驗(yàn)。

FDA表示，Study019研究在主要終點(diǎn)達(dá)到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著治療效果，但他們認(rèn)為該研究結(jié)果的可解釋性存在局限性。

此外，F(xiàn)DA表示，在Study045試驗(yàn)中，pimavanserin對(duì)癡呆癥相關(guān)精神?。―RP）的積極治療效果同樣不可信，因?yàn)?0%的PDP患者都患有癡呆癥，而該研究中的PDP癡呆癥亞組的治療效果也非常積極。

14.Roluperidone

Roluperidone是一款5-HT2A受體和σ2受體拮抗劑，最初由MitsubishiTanabe公司開(kāi)發(fā)。

2007年8月，MinervaNeurosciences與MitsubishiTanabe達(dá)成許可協(xié)議，獲得roluperidone在除中國(guó)、日本、印度和韓國(guó)等亞洲國(guó)家以外地區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

2022年10月，MinervaNeurosciences宣布收到FDA就roluperidone治療精神分裂癥陰性癥狀的NDA發(fā)出的CRL。FDA表示Minerva可以進(jìn)行typeA會(huì)議討論CRL的內(nèi)容。

15.Hepcludex

Hepcludex是HDV的同類(lèi)首創(chuàng)療法，通過(guò)結(jié)合NTCP受體來(lái)阻止病毒進(jìn)入肝臟細(xì)胞，2020年7月被歐洲藥品管理局（EMA）有條件批準(zhǔn)用于治療代償期慢性HDV感染的成人患者。

2022年10月，吉利德在發(fā)布2022年第三季度財(cái)報(bào)中披露收到一封來(lái)自FDA的CRL，并透露是因?yàn)镕DA對(duì)Hepcludex（bulevirtide）生產(chǎn)和交付產(chǎn)生了擔(dān)憂。

16.Poziotinib

Poziotinib是一款HER2外顯子20插入突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），由韓國(guó)韓美藥品研發(fā)。由于獨(dú)特結(jié)構(gòu)，Poziotinib在臨床前實(shí)驗(yàn)中顯示能夠與攜帶外顯子20插入突變的HER2受體不可逆結(jié)合，抑制它的功能和激酶活性，從而抑制癌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

2022年9月，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）以9票對(duì)4票投票認(rèn)為poziotinib目前的益處并未超過(guò)其風(fēng)險(xiǎn)。FDA表示，波齊替尼的問(wèn)題在于第一、ORR低，DOR短；第二、推薦劑量的安全性較差；第三、劑量?jī)?yōu)化不足，確證性臨床試驗(yàn)尚未招募患者。

2022年11月，SpectrumPharmaceuticals宣布收到FDA就poziotinib（波齊替尼）的新藥申請(qǐng)（NDA）發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL）。CRL要求，Spectrum需要提供更多的數(shù)據(jù)，包括隨機(jī)對(duì)照臨床研究，方能獲得該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

17.NurOwn

NurOwn是Brainstorm開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新性自體細(xì)胞療法，采用骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增和分化，并在專(zhuān)利條件下培養(yǎng)誘導(dǎo)這些細(xì)胞分泌高水平的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，從而變成MSC-NTF細(xì)胞。

自體MSC-NTF細(xì)胞可以有效地將多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子直接遞送到損傷部位，這些因子對(duì)減緩或穩(wěn)定疾病進(jìn)展有重要作用。2020年11月，BrainstormCellTherapeutics宣布FDA拒批NurOwn治療肌ALS。

18.帕羅伐汀

帕羅伐汀是Clementia（羅氏子公司）開(kāi)發(fā)的一種可口服的選擇性視黃酸受體γ(RARγ）激動(dòng)劑，通過(guò)作用于骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）I型受體ACVR1/ALK2（ACVR1/ALK2突變是FOP的致病機(jī)制），抑制其下游通路異常激活，從而起到抑制HO的作用。

2019年4月，益普生以13.1億美元收購(gòu)Clementia，獲得了帕羅伐汀的全球權(quán)益。2022年12月，益普生宣布收到FDA就帕羅伐汀治療進(jìn)行性肌肉骨化癥（FOP）的新藥申請(qǐng)（NDA）發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL）。FDA在CRL中要求益普生提交額外的但與療效和安全性無(wú)關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

19.Omburtamab

Omburtamab是一種放射性核素碘131標(biāo)記的靶向B7-H3單克隆抗體，靶向神經(jīng)母細(xì)胞瘤等多種實(shí)體腫瘤中表達(dá)B7-H3的細(xì)胞，并結(jié)合到B7-H3分子上的生物功能的關(guān)鍵區(qū)域——FG環(huán)依賴型構(gòu)象。

2022年12月，Y-mAbsTherapeutics收到FDA就omburtamab治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)/神經(jīng)母細(xì)胞瘤的軟腦膜轉(zhuǎn)移BLA發(fā)布的CRL。

此前召開(kāi)的ODAC會(huì)議，審評(píng)專(zhuān)家以16Vs0的投票結(jié)果表示，尚未有足夠證據(jù)表明omburtamab能改善總體生存率。FDA建議Y-mAbs公司與FDA會(huì)面，充分探討控制良好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以提供有效性和風(fēng)險(xiǎn)獲益的實(shí)質(zhì)證據(jù)。

總結(jié)

FDA一次的拒批并不代表這些藥物的研發(fā)不成功，其中部分藥物還是有成為重磅藥物的可能性，例如Evaluate預(yù)測(cè)bardoxolone銷(xiāo)售額在2024年將達(dá)到11.2億美元，優(yōu)時(shí)比Bimekizumab2026年銷(xiāo)售額有望達(dá)到16.3億美元。期待未來(lái)這些藥物可以最終獲得FDA監(jiān)管批準(zhǔn)，帶來(lái)更多可能。

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