1）臨床結(jié)果類：新靶點(diǎn)的 POC/FIRST IN HUMAN 試驗(yàn)結(jié)果披露，注冊(cè)性臨床試驗(yàn)結(jié)果披露，挑戰(zhàn)標(biāo)準(zhǔn)療法的頭對(duì)頭試驗(yàn)結(jié)果披露；2）注冊(cè)進(jìn)展類：突破性療法，F(xiàn)IRST IN CLASS/BEST IN CLASS 產(chǎn)品首次獲批等信息。通過(guò)每月復(fù)盤，希望幫助用戶清晰回顧藥品動(dòng)態(tài)，挖掘相關(guān)信息，助力企業(yè)把握發(fā)展策略。全球新藥研發(fā)進(jìn)展報(bào)告目錄：1.2023年1月全球批準(zhǔn)新藥盤點(diǎn)：pirtobrutinib2.2023年1月美國(guó)FDA授予突破性療法資格藥物盤點(diǎn)：pegsitacianine3. 研發(fā)進(jìn)展：1）Geron公布imetelstat治療低風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征3期IMerge試驗(yàn)頂線結(jié)果；2）Jasper Therapeutics 公布了CD117單抗briquilimab的一項(xiàng)由研究者發(fā)起的1/2期臨床試驗(yàn)的前3名患者數(shù)據(jù)2023年1月份，中國(guó)有9款創(chuàng)新藥獲批，包括1款治療HIV-1感染的復(fù)邦德（艾諾米替），2款治療新型冠狀病毒感染的藥物民得維（氘瑞米德韋）[1]和先諾欣（先諾特韋+利托那韋）[2]，國(guó)內(nèi)首個(gè)晚期一線絕經(jīng)前乳腺癌療法凱麗隆（利柏西利）[3]，1款治療II型糖尿病的復(fù)方制劑賽益寧（甘精胰島素+利司那肽）[4]，國(guó)內(nèi)首個(gè)治療EGFR Exon20插入突變NSCLC的小分子抑制劑安衛(wèi)力（莫博賽替尼），first-in-class抗CD79b ADC藥物優(yōu)羅華（維泊妥珠單抗），以及兩款疫苗—百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗和華蘭生物的人用狂犬病疫苗。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)在1月份共批準(zhǔn)了6款新藥，這個(gè)數(shù)量與去年同期持平。其中有5款新藥首次在全球獲批，值得關(guān)注的是，綠葉制藥自主研發(fā)的利培酮緩釋微球瑞欣妥獲得了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用于治療I型雙相情感障礙和精神分裂癥。根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharm數(shù)據(jù)庫(kù)[5]查詢結(jié)果，此前綠葉制藥自主研發(fā)的利斯的明多日透皮貼劑于2021年獲得歐盟的批準(zhǔn)，用于治療阿爾茨海默病。截至目前，綠葉制藥已有兩款神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域藥物獲得海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。2023年1月歐洲和日本暫無(wú)創(chuàng)新藥獲批。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，1月份中國(guó)、美國(guó)和歐盟分別有4款、3款和2款藥物被授予突破性療法資格。其中，信達(dá)生物和勁方醫(yī)藥合作開(kāi)發(fā)的KRAS G12C抑制劑GF-105，治療KRAS G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌[6]，該適應(yīng)癥已進(jìn)入臨床3期階段。國(guó)內(nèi)處于同一研發(fā)階段的還有諾華開(kāi)發(fā)的JDQ443、再鼎引進(jìn)的阿達(dá)格拉西，以及羅氏開(kāi)發(fā)的RG6330。除此之外，禮來(lái)研發(fā)治療阿爾茲海默病的靶向pGlu3-Aβ單抗donanemab、恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)用于治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的EZH2抑制劑SHR2554、科倫博泰研發(fā)的靶向TROP2的ADC藥物SKB264，治療非小細(xì)胞肺癌獲得了NMPA授予的突破性療法資格。美國(guó)FDA授予BTD資格藥物中值得一提的是，一種用于腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)實(shí)時(shí)顯像劑pegsitacianine。這是由美國(guó)的一家創(chuàng)新公司OncoNano Medicine依托其獨(dú)有的，超pH敏感聚合物膠束核心技術(shù)設(shè)計(jì)而成。該技術(shù)解決了傳統(tǒng)成像技術(shù)無(wú)法實(shí)現(xiàn)的腫瘤特異性靶向的問(wèn)題。除了顯像劑，該公司利用pH活化膠束開(kāi)發(fā)了一款STING激動(dòng)劑ONM-501，預(yù)計(jì)在今年上半年啟動(dòng)首次人體試驗(yàn)。第二款獲得突破性療法的藥物是Vaxcyte開(kāi)發(fā)的24價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗VAX-24。當(dāng)前主流的肺炎球菌疫苗為多糖疫苗 (PPSV) 和多糖結(jié)合疫苗 (PCV)，相較于PPSV疫苗只能引起短時(shí)的B細(xì)胞免疫應(yīng)答，PCV引入了白喉毒素載體可引發(fā)T細(xì)胞依賴的長(zhǎng)期免疫反應(yīng)，因此成為了當(dāng)前的主流疫苗。但傳統(tǒng)偶聯(lián)技術(shù)是將莢膜多糖隨機(jī)連接至載體蛋白賴氨酸上，可能會(huì)阻斷T細(xì)胞表位的呈遞，同時(shí)，引入更多的血清型也意味著需要更多的蛋白載體，會(huì)進(jìn)一步降低免疫原性，因此多價(jià)疫苗開(kāi)發(fā)成為一大難點(diǎn)。VAX-24使用了改進(jìn)版的載體蛋白eCRM，這種載體蛋白在T細(xì)胞表位以外的區(qū)域含有多個(gè)非天然氨基酸，可以通過(guò)位點(diǎn)特異性共價(jià)連接肺炎球菌多糖，確保不影響T細(xì)胞表位的暴露。此外，eCRM的優(yōu)勢(shì)還在于減少偶聯(lián)時(shí)導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)異質(zhì)性從而允許在引入更多的血清型的同時(shí)減少蛋白載體的使用。VAX-24 1/2期概念驗(yàn)證試驗(yàn)證實(shí)了這種技術(shù)的優(yōu)越性，所有劑量VAX-24都顯示出類似于Prevnar 20的安全性和耐受性。此外，2.2mcg VAX-24達(dá)到或超過(guò)了所有24種血清型的既定免疫原性標(biāo)準(zhǔn)，在該劑量下，VAX-24與Prevnar 20共有的20種血清型達(dá)到了OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，并且其中16種較Prevnar 20獲得了更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。鑒于此，Vaxcyte計(jì)劃將2.2 mcg劑量推進(jìn)關(guān)鍵3期試驗(yàn)。Vaxcyte也將繼續(xù)推進(jìn)VAX-24在成人和嬰幼兒中的臨床計(jì)劃，預(yù)計(jì)在2023年Q2公布65歲以上人群2期試驗(yàn)頂線數(shù)據(jù)。此外，Vaxcyte預(yù)計(jì)在2023年下半年遞交31價(jià)肺炎球菌VAX-31的IND申請(qǐng)。除了Vaxcyte做出的努力外，Affinivax也提供了一種策略，他們放棄了經(jīng)典的破傷風(fēng)、白喉類毒素載體，選擇將保守的肺炎球菌蛋白抗原和rhizavidin融合表達(dá)，并且將莢膜多糖生物素化，從而連接蛋白抗原和多糖抗原，進(jìn)而引起B(yǎng)細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。利用這種策略開(kāi)發(fā)的24價(jià)疫苗AFX3772也顯示出良好的效力，并在2021年獲得了FDA授予的突破性療法稱號(hào)。國(guó)內(nèi)坤力生物和瑞宙生物也在進(jìn)行24價(jià)多糖結(jié)合疫苗開(kāi)發(fā)，具體技術(shù)細(xì)節(jié)暫未披露。2.1 Jasper Therapeutics公布briquilimab 1/2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)同種異體造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）前需要去除受體造血干細(xì)胞（HSC），為供體HSC騰出生態(tài)位，并且抑制受體免疫系統(tǒng)防止排斥。傳統(tǒng)的方法是使用高劑量的放療或/和化療，但這種方法毒性大，會(huì)帶來(lái)非特異性損傷和多種不良反應(yīng)。相反，基于免疫的預(yù)處理可提高靶向性，大大減少非特異性損傷。2023年1月3日，Jasper公布了briquilimab作為骨髓移植預(yù)處理方案，用于不適合標(biāo)準(zhǔn)清髓性造血干細(xì)胞移植或移植并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)鐮狀細(xì)胞病和β地中海貧血患者1/2期臨床試驗(yàn)（NCT05357482）中前3名鐮狀細(xì)胞病患者的數(shù)據(jù)。3名患者在12-16天實(shí)現(xiàn)了中性粒細(xì)胞植入，前2名患者在移植后60天外周血嵌合率達(dá)到了100%。移植后5個(gè)月，第一名患者總血紅蛋白為13.3 g/dL，高于基線時(shí)的8 ~ 9 g/dL。結(jié)果公布當(dāng)天，Jasper股價(jià)暴漲467%。隨后，Jasper宣布?xì)W盟授予briquilimab用于HSCT預(yù)處理孤兒藥資格，并將專注于開(kāi)發(fā)briquilimab用于慢性病和罕見(jiàn)病的干細(xì)胞移植，包括新增一個(gè)慢性蕁麻疹適應(yīng)癥。2.2 Geron公布imetelstat治療低風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征3期IMerge試驗(yàn)頂線結(jié)果[11]端粒是染色體末端的保護(hù)基團(tuán)，在20世紀(jì)80年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)端粒酶，端粒酶在對(duì)端粒的維持中發(fā)揮重要的作用。正常組織中，隨細(xì)胞分裂次數(shù)的增加端粒長(zhǎng)度縮短，當(dāng)端粒短到足夠程度，細(xì)胞會(huì)停止分裂、衰老或凋亡。在腫瘤細(xì)胞中，端粒酶活性增加，癌細(xì)胞可分裂更多次。端粒體酶包含催化亞基TERT、 RNA模板TERC及其他蛋白。Imetelstat是一段13個(gè)堿基長(zhǎng)度的寡核苷酸，可以與端粒酶RNA互補(bǔ)，共價(jià)結(jié)合了一段脂質(zhì)尾巴，以增加細(xì)胞穿透和組織分布，通過(guò)靶向抑制端粒酶活性，抑制細(xì)胞不可控的增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮抗腫瘤活性。2023年1月份，Geron公布的IMerge試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估imetelstat在有輸血依賴性的IPSS-低危組或中危-1組MDS患者中的療效。主要終點(diǎn)為治療8周，患者維持不依賴輸血百分比（TI%），關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括治療24周（TI%）、TI持續(xù)時(shí)間和患者血液學(xué)指標(biāo)改善情況。該研究達(dá)到了8周主要療效終點(diǎn)和24周關(guān)鍵次要終點(diǎn)，均展現(xiàn)出具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。基于此，Geron計(jì)劃于2023年年中向FDA遞交上市申請(qǐng)，并于2023年下半年向EMA遞交上市申請(qǐng)。2.3 FDA批準(zhǔn)EP262治療肥大細(xì)胞介導(dǎo)相關(guān)疾病的IND申請(qǐng)MRGPRs是一種稱為Mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體，主要表達(dá)于皮膚、氣道和胃腸道等關(guān)鍵屏障組織中。MRGPRX2位于肥大細(xì)胞上，當(dāng)該受體被感覺(jué)神經(jīng)元釋放的多種配體（例如P物質(zhì)等）或嗜酸性粒細(xì)胞、DC、T細(xì)胞等激活后，肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等物質(zhì)，引起瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫和疼痛。
圖片來(lái)源：Grimbaldeston, M.A. (2015), Mast cell-MrgprB2: sensing secretagogues or a means to overreact?. Immunol Cell Biol, 93: 221-223.
EP262能有效抑制多種MRGPRX2激動(dòng)劑誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞的MRGPRX2激活和脫粒，發(fā)揮拮抗劑的作用，還可以阻斷人肥大細(xì)胞中胰蛋白酶和炎癥細(xì)胞因子的釋放。FDA批準(zhǔn)EP262用于肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病包括慢性蕁麻疹和特應(yīng)性皮炎的IND申請(qǐng)，該公司計(jì)劃于2023年H1啟動(dòng)該藥物的首個(gè)人體試驗(yàn)，評(píng)估其安全耐受性以及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)中以MRGPRX2為靶點(diǎn)且處于活躍的藥物僅有三款，分別是Escient Pharmaceuticals的EP262，以及兩款處于臨床前的藥物：Evommune的EVO756及GSK專利中的WO2022152853。三款藥物的適應(yīng)癥多集中在蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎等自身免疫性疾病。聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容
