近日，專注于抗腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)的生物科技公司億騰景昂宣布，他們已經(jīng)向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）正式遞交了EOC237的臨床試驗(yàn)申請。EOC237是一款口服、高選擇性CDK7抑制劑。CDK7作為細(xì)胞周期調(diào)控和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，被認(rèn)為是極具潛力的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)。作為億騰景昂首個(gè)自主研發(fā)的項(xiàng)目，EOC237在體內(nèi)外研究中顯示出比競品更安全的選擇性和更高的抗腫瘤活性。今年EOC237計(jì)劃進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤。因目前國內(nèi)尚未有同靶標(biāo)分子遞交臨床試驗(yàn)申請，EOC237有望成為國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的CDK7抑制劑。一、CDK7已成為癌癥潛在熱門靶點(diǎn)
近5年的時(shí)間，首個(gè)上市的CDK4/6抑制劑Ibrance，已取得全球銷售額50億美元的成績，隨之而來的除了同類藥物的跟進(jìn)，還有其周邊靶點(diǎn)的研發(fā)崛起，CDK7就是其中之一。憑借其在細(xì)胞周期和轉(zhuǎn)錄兩方面的作用，以及部分腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)，現(xiàn)已成為癌癥潛在熱門靶點(diǎn)之一。CDK7發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)90年代初，是CDK家族的成員之一。該靶點(diǎn)既可激活其他的CDKs參與調(diào)控細(xì)胞周期，同時(shí)又可以參與轉(zhuǎn)錄，使得CDK7與其他CDKs相比更為特殊。細(xì)胞周期過程中，CDK7具有活化激酶的作用，由CDK7、CyclinH和MAT1參與組成的CDK激活激酶 (CAK)復(fù)合物能夠磷酸化參與細(xì)胞周期調(diào)控的多種CDK (1、2、4、6) 激酶。(Schachter and Fisher, 2013) 轉(zhuǎn)錄過程中，它能夠磷酸化RNA聚合酶II大亞基的羧基末端結(jié)構(gòu)域 (CTD)5位和7位的Ser殘基，推動(dòng)轉(zhuǎn)錄的起始；同時(shí)還可以磷酸化并激活CDK9，而CDK9具有促進(jìn)CTD的S2磷酸化的活性。CDK7直接或間接參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄起始及延伸過程，抑制CDK7會抑制CTD的磷酸化從而對轉(zhuǎn)錄進(jìn)程產(chǎn)生極大的干擾。(Rimel and Taatjes, 2018)越來越多的研究表明，CDK7與乳腺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及白血病等多種腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及耐藥密切相關(guān)。(Sava et al., 2020) 因此，CDK7被認(rèn)為是治療惡性腫瘤的一個(gè)潛在藥物靶點(diǎn)。
CDK7涉及的主要信號通路
隨著CDK7抑制劑全球開發(fā)領(lǐng)先的腫瘤生物技術(shù)公司，Carrick Therapeutics在2021年ESMO和圣安東尼奧大會上發(fā)布CT7001用于乳腺癌患者令人鼓舞的數(shù)據(jù)，其后Carrick Therapeutics宣布完成2500萬美元C輪融資，并獲得輝瑞公司3500萬美元投資，這也讓我們看到了跨國制藥巨頭和資本對該靶點(diǎn)的關(guān)注和重視。二、全球及中國CDK7靶向藥研發(fā)進(jìn)展
CDK7抑制劑作為細(xì)胞周期、轉(zhuǎn)錄和內(nèi)分泌受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)因子，已成為一種極具前景的抗腫瘤藥物，且相比早期CDK抑制劑具有更廣的治療窗。目前已開發(fā)出至少十種CDK7選擇性抑制劑，對多種癌癥類型具有活性，在臨床前研究中，作為單一療法或與其他抗癌藥物聯(lián)合使用，這些抑制劑已顯示出克服耐藥性癌癥的潛力。乳腺癌是CDK7抑制劑最具前景的適應(yīng)癥之一，無論在雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌及三陰性乳腺癌（TNBC）均有強(qiáng)大的治療潛力。此外，CDK7抑制劑在胰腺癌，上皮性卵巢癌，小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌，去勢耐藥前列腺癌等癌種，均有明確的臨床前數(shù)據(jù)證實(shí)其有效性。而在MYC擴(kuò)增的癌細(xì)胞系，包括肝癌、胰腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌（SCLC）和TNBC等，對CDK7抑制劑高度敏感。此外，對于那些對其它藥物先天性耐藥或獲得性耐藥的癌癥患者，特別是那些目前尚無治療方法的癌癥，CDK7抑制劑有望成為一種革命性的治療策略。現(xiàn)今，全球共有4種CDK7抑制劑正處于臨床試驗(yàn)階段：Carrick Therapeutics的CT7001（Samuraciclib），Syros Pharmaceuticals的SY5609，Exelixis的XL102和Qurient的Q901。其中，CT7001和SY5609臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果均在2021年ESMO和/或SABCS大會上公布。CT7001已經(jīng)獲得兩項(xiàng)FDA快速通道認(rèn)定（FTD）：在HR陽性HER2陰性的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（HR+ HER2- mBC）對CDK4/6抑制劑耐藥患者中與氟維司群聯(lián)用；在三陰性乳腺癌（TNBC）患者中與化療藥物聯(lián)用。在CT7001 II期臨床試驗(yàn)中，該單臂隊(duì)列研究評估了CT7001與標(biāo)準(zhǔn)劑量氟維司群聯(lián)合給藥在晚期HR+ HER2 - 乳腺癌患者中的耐受性和療效；所有晚期患者既往均接受過芳香化酶抑制劑和CDK4/6抑制劑治療。其臨床獲益率達(dá)到36%，且相對于基線腫瘤TP53突變型患者PFS顯著延長（32周 vs 7.9周）。SY5609在化療經(jīng)治胰腺癌（PDAC）患者藥效最佳，疾病控制率（DCR）為38.5%（5/13）；在SY5609與吉西他濱聯(lián)合給藥的胰腺癌隊(duì)列研究中，總疾病控制率（DCR）達(dá)到了50%（4/8）。在2022年9月，F(xiàn)DA授予CDK7抑制劑SY5609“孤兒藥”資格，作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的潛在治療選擇 (Syros Pharmaceuticals, Inc., 2022) 。此外，默沙東近期宣布與Qurient合作進(jìn)行Q901聯(lián)合腫瘤免疫療法的探索；而 Exelixis在2022 SABCS大會上公布了XL102在晚期實(shí)體瘤患者中的I期研究結(jié)果，在HR+ 乳腺癌（12例），胰腺癌（3例）和肉瘤（3例）中，表現(xiàn)出良好的耐受性。目前看來，在研臨床階段CDK7抑制劑可謂全面開花，展現(xiàn)出不俗的轉(zhuǎn)化前景。
CT7001化學(xué)結(jié)構(gòu)
三、億騰景昂CDK7抑制劑的獨(dú)特性和優(yōu)勢
國內(nèi)對于CDK7的研究，尤其是抑制劑的開發(fā)，尚處于早期階段。據(jù)悉，億騰景昂的EOC237保持了對靶標(biāo)CDK7的高抑制活性，對源于乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌等多種人腫瘤細(xì)胞的顯著抗增殖活性和對多種異種移植瘤生長的強(qiáng)效劑量依賴性抑制。EOC237在吸收、分布、代謝、排泄及藥物代謝方面均表現(xiàn)出較為良好的成藥性。相比同類化合物CT7001，EOC237最為突出的優(yōu)點(diǎn)在其對包含CDK家族在內(nèi)的絕大多數(shù)激酶不抑制或較弱抑制，體現(xiàn)出高度選擇性，相應(yīng)的脫靶風(fēng)險(xiǎn)低，體內(nèi)藥理毒理試驗(yàn)顯示其安全有效，這為其將來應(yīng)用于精準(zhǔn)醫(yī)療和聯(lián)合用藥打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。四、務(wù)實(shí)的差異化創(chuàng)新之路
EOC237是億騰景昂早研管線中首個(gè)成功申請IND的自主研發(fā)產(chǎn)品。此前，億騰景昂一款新型選擇性HDAC抑制劑恩替諾特（擬商品名：景助達(dá)）聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于治療激素受體（HR）陽性、人類表皮生長因子受體2（HER-2）陰性，經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的新藥上市申請（NDA）也已成功遞交國家藥品管理局（NMPA）。
公司管理團(tuán)隊(duì)很早就意識到，經(jīng)歷了研發(fā)的同質(zhì)化競爭后，在產(chǎn)業(yè)升級的進(jìn)程中，無論是國內(nèi)市場還是海外市場，企業(yè)都需要從靶點(diǎn)、適應(yīng)癥等各方面去做有差異化、有臨床價(jià)值的創(chuàng)新，具備真正創(chuàng)新實(shí)力的企業(yè)才能在行業(yè)中立足。因此，億騰景昂在專注疾病領(lǐng)域以及新藥開發(fā)項(xiàng)目上的決策很大程度是依托其長期積累的市場經(jīng)驗(yàn)以及對于多個(gè)重要疾病領(lǐng)域的患者臨床需求的了解所做出的。
基于核心技術(shù)團(tuán)隊(duì)對腫瘤生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的深刻理解，公司在管線布局中圍繞靶向治療、免疫治療的抗腫瘤藥物研發(fā)方向，聚焦于腫瘤發(fā)生和生長的關(guān)鍵信號通路，構(gòu)建了具有全球首創(chuàng)和同類最佳、滿足臨床需求的產(chǎn)品組合。公司在研產(chǎn)品均針對腫瘤發(fā)生發(fā)展調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，具備拓展多種適應(yīng)癥的潛力，為了充分挖掘產(chǎn)品組合的臨床價(jià)值，公司布局了乳腺癌、頭頸鱗癌、非小細(xì)胞肺癌、消化道腫瘤等多癌種領(lǐng)域。
億騰景昂這種務(wù)實(shí)性的差異化創(chuàng)新模式，讓他們得以多年來腳踏實(shí)地、穩(wěn)步發(fā)展。
參考資料：
[1]Rimel, J.K., and D.J. Taatjes. 2018. The essential and multifunctional TFIIH complex. Protein Science. 27:1018–1037. doi:10.1002/pro.3424.[2]Sava, G.P., H. Fan, R.C. Coombes, L. Buluwela, and S. Ali. 2020. CDK7 inhibitors as anticancer drugs. Cancer and Metastasis Reviews. 39:805–823. doi:10.1007/s10555-020-09885-8.[3]Schachter, M.M., and R.P. Fisher. 2013. The CDK-activating kinase Cdk7. http://dx.doi.org/10.4161/cc.26355. 12:3239–3240. doi:10.4161/CC.26355.[4]Syros presents new data from phase 1 trial of SY-5609 and details three-pronged combination strategy to advance SY-5609 in solid tumors and blood cancer. News release. Syros Pharmaceuticals, Inc. September 20, 2021. Accessed September 15, 2022
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