前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑日漸成為一種頗具潛力的藥物類型。目前全球共上市3款PCSK9抑制劑，分別是安進/安斯泰來的依洛尤單抗、再生元/賽諾菲的阿利西尤單抗和諾華的小干擾RNA（siRNA）藥物inclisiran。
依洛尤單抗和阿利西尤單抗已經在中國上市將近4年，適應證開發(fā)覆蓋高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征、心肌梗塞、卒中等領域。Inclisiran于2022年年底在國內申報上市，并且其早在2021年就通過博鰲樂城先進醫(yī)療示范區(qū)的相關政策，在海南省多家醫(yī)院提前被患者使用。
根據醫(yī)藥魔方NextPharma數據庫，全球共披露了64個PCSK9研發(fā)項目。2016年前后是中國PCSK9項目立項的高峰期，如今跑在國內前列的項目有托萊西單抗（信達生物）、伊努西單抗（康方生物）、昂戈瑞西單抗（君實生物）以及recaticimab（恒瑞醫(yī)藥）。
2003年，法國巴黎內克爾兒童醫(yī)院(H?pital-Necker Enfants Malades)和巴黎第五大學 ( Université Paris V) 的科研人員在期刊中首次報道一種特別的蛋白酶——前蛋白轉化酶枯草溶菌素/Kexin 9型，簡稱PCSK9。PCSK9，即前蛋白轉化酶枯草溶菌素9，又稱為神經細胞凋亡調節(jié)轉化酶－1（NARC1），主要在肝臟、小腸和腎臟中表達，是前蛋白轉化酶家族的第9大成員，主要來源于人體肝臟細胞，在小腸、腎間質細胞及神經元也有表達，有助于膽固醇穩(wěn)態(tài)（cholesterol homeostasis）[1]。低密度脂蛋白受體(LDL-R)對維持體內膽固醇穩(wěn)態(tài)以及對調節(jié)肝臟對低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）代謝方面發(fā)揮重要作用。當編碼LDL-R或其配體（APOB）的基因發(fā)生突變時，亦或是PCSK9發(fā)生突變，都有可能導致嚴重的高膽固醇血癥[2]。隨后，研究團隊發(fā)現，法國一個罹患家族性高膽固醇血癥的家族成員體內的PCSK9皆存在功能獲得型（GOF）突變，并且該突變與家族性高膽固醇血癥（FH）存在相關性[2]。緊接著，又有多篇論文披露，科學家在LDL人群中找到與PCSK9相關的其他突變，進一步證實科學家關于“PCSK9突變與膽固醇發(fā)生相關的猜想”。2007年，來自安進（Amgen）公司的科學家首次披露其解析PCSK9的晶體結構，并證實PCSK9可通過與LDL-R的緊密結合發(fā)揮作用[3]。注：紫紅色為前結構域，小麥色為催化結構域，藍色帶狀圖為V結構域。第一個觀察到的殘基標記為Thr61，前結構域的C末端標記為Gln152，催化結構域的N末端標記為Ser153。科學家設想，如果開發(fā)一款可阻斷PCSK9與LDL-R結合的抗體，增強LDL-C攝取和清除，降低血漿內LDL-C水平，那對控制與LDL-C相關疾病發(fā)生具有較大作用。順著這個邏輯，再生元科學家開發(fā)的REGN727/SAR236553 (阿利西尤單抗的研發(fā)代號)也很快披露早期臨床數據。隨著更多注冊性臨床試驗開展，阿利西尤單抗于2015年7月首次被美國FDA批準上市，聯合他汀類藥物用于治療雜合性家族性高膽固醇血癥或臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病的成年患者。依洛尤單抗也于同年同月首次在歐盟獲批，初始獲批適應證與阿利西尤單抗相似。兩款已上市PCSK9單抗部分基本信息對比
（來源：醫(yī)藥魔方NextPharma）
Inclisiran是Alnylam基于其遞送系統(tǒng)GalNAc研發(fā)設計的一款靶向PCSK9的皮下注射制劑，其于2020年12月在歐盟首次獲批，用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常。自首款PCSK9抑制劑上市已七載有余，其為心血管疾病治療帶來更優(yōu)選擇的同時，也給企業(yè)帶來了豐厚的業(yè)績回報。如今，依洛尤單抗和阿利西尤單抗不僅廣泛應用于家族性高膽固醇血癥（FH）的治療，也廣泛應用于動脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD)的二級預防。其中依洛尤單抗自2019年用于治療家族性高膽固醇血癥、原發(fā)性高膽固醇血癥、以及混合型血脂異?；颊?、降低心血管事件風險等多個適應證獲批，便迅速進入放量階段。尤其是在2021年，依洛尤單抗銷售額首次突破10億美元，成為重磅炸彈藥物。注：依洛尤單抗銷售額來自安進和安斯泰來披露的財報數據總和（匯率轉換按照當年固定匯率計算，下同）注：阿利西尤單抗銷售額來自賽諾菲和再生元披露的財報數據總和根據公開披露的信息，無論是在作用機理還是給藥方式，兩款已經上市的PCSK9單抗并無明顯差異，不過阿利西尤單抗的放量速度明顯不如依洛尤單抗，筆者推測可能與其市場教育、準入策略以及銷售方式存在一定關系。而小干擾RNA藥物inclisran的上市，很多人認為這是“核酸藥物”對“單抗藥物”的降維打擊。因為從使用方式上，PCSK9為周制劑，即便加大劑量也至少需要保持每月一次的注射頻次，而inclisran只需每6個月注射一次，一年注射兩次。上市2年內，inclisran累計銷售額1.24億美元。2016年前后是中國PCSK9項目立項的高峰期，如今跑在國內前列的項目有托萊西單抗（信達生物）、伊努西單抗（康方生物）、昂戈瑞西單抗（君實生物）以及recaticimab（恒瑞醫(yī)藥）。康方生物/東瑞制藥在2022年11月初披露，其合作開發(fā)的伊努西單抗（AK102）治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性高膽固醇血癥，HeFH）和混合型高脂血癥的III期臨床研究成功，達到預設終點。信達生物則早在2022年6月向CDE遞交了托萊西單抗上市申請，成為首款申報上市的國產PCSK9 單抗。據了解，信達生物托萊西單抗商業(yè)化團隊招聘也于近日正式啟動，招聘崗位覆蓋了上海、廣州、武漢等中心城市，崗位職別含大區(qū)經理、地區(qū)經理等管理崗位。除了上述提到的4家本土藥企之外，信立泰、和鉑醫(yī)藥、前沿生物、天士力、甘寶利等公司的PCSK9項目也正處于研究中，其中不乏多家布局了口服PCSK9抑制劑，從用藥依從性角度可為患者提供更多便利。
值得一提的是，急性心肌梗死、急性肺栓塞、主動脈夾層在臨床上常被心臟科稱之為“死亡三劍客”，存在未被滿足的臨床需求。而圍繞PCSK9這個靶點布局的項目，或不止于已經披露的在研項目。下一代PCSK9抑制劑的研究理念也早已經孕育在科學家的“大腦”甚至是出現在轉化醫(yī)學相關的paper中。這個賽道將迎來怎樣的革新和挑戰(zhàn)，我們也將持續(xù)關注。[1] Abifadel M, Varret M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003; 34: 154–156.[2] Seidah NG, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 928-933.[3] Piper, D.E, et.al.The Crystal Structure of PCSK9: A Regulator of Plasma LDL-Cholesterol.(2007) Structure 15: 545-552.
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