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    有望改寫胃癌一線治療格局!Zolbetuximab突破總生存期上限,OS超過18個月!

    2023-02-22 13:26:05來源:醫(yī)藥魔方瀏覽量:240

    2023年1月,安斯泰來在ASCO GI 2023會議上公布了CLDN 18.2單抗Zolbetuximab一線治療晚期胃癌或胃食管交界處(GEJ)腺癌III期SPOTLIGHT研究的詳細數(shù)據(jù):相比于安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6(奧利沙鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)組,Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6組患者的中位無進展生存期顯著延長(10.61 vs 8.67個月,P=0.0068),中位總生存期(mOS)也得到顯著改善(18.23 vs 15.54個月,P=0.0053)[1]。

    SPOTLIGHT研究是針對熱門靶點CLDN18.2第一個獲得成功并公布詳細數(shù)據(jù)的III期臨床試驗,這個結(jié)果就像一束穿過云霧的光,不僅讓CLDN 18.2靶點的開發(fā)前景變得明朗起來,也給眾多投資布局該靶點的企業(yè)增強了信心。同時,Zolbetuximab也創(chuàng)造了晚期胃癌一線治療的全球性臨床研究的OS數(shù)據(jù)新高,給患者和醫(yī)生提供了更好治療選擇的可能性。

    CLDN18.2靶點成藥,十年的等待或終將成真圖片

    Claudin 18是一種參與維持細胞間粘附及連接的膜蛋白,共包括Claudin 18.1和Claudin 18.2(CLDN 18.2)兩種亞型,前者主要表達在正常肺部細胞,后者則僅在胃黏膜已分化的上皮細胞表達[2]。
    正常生理條件下,CLDN 18.2幾乎不在健康組織中表達,但其在胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤中呈高表達或異位激活。研究顯示,CLDN 18.2表達呈陽性(定義為40%以上的腫瘤細胞IHC染色強度≥2+)的胃癌約占胃癌的49%-85%[3-6],而CLDN 18.2高表達胃癌約占胃癌的24%-36%[7-8]。憑借其在胃癌患者中特異性高表達的特點,CLDN 18.2已成為胃癌新藥開發(fā)的新興靶標(biāo),給胃癌的靶向治療提供了新思路。
    Zolbetuximab是CLDN18.2賽道全球研發(fā)進度最快的藥物,盡管它在ASCO2013大會上初次亮相的13%[9]的客觀緩解率數(shù)據(jù)略顯平平無奇,但還是在行業(yè)的無限期待和耐心等待中證明了自己。在ASCO 2016大會上,Zolbetuximab憑借II期FAST研究(NCT01630083)的結(jié)果成為最亮眼的黑馬,在針對CLDN 18.2高表達(CLDN 18.2 ≥ 70%)的晚期胃癌亞組患者,Zolbetuximab聯(lián)合EOX(表柔比星+奧利沙鉑+卡培他濱)相比EOX可將患者OS延長7.3個月(16.6 vs 9.3 個月,HR=0.44)[10]。此次在更大規(guī)模III期SPOTLIGHT研究中取得的18.23個月OS數(shù)據(jù)毫無疑問更加令人驚喜。
    胃癌是一種預(yù)后極差的難治性腫瘤,其全球死亡病例數(shù)在所有癌癥類型中排名第三[11],而亞洲胃癌發(fā)病率和死亡率分別為75.3%和74.8%[12],均居全球首位。目前臨床上針對晚期胃癌的一線治療藥物非常有限且療效也差強人意,國內(nèi)外權(quán)威指南推薦的一線治療方案除化療外,僅有帕博利珠單抗(K藥)、納武利尤單抗(O藥)、信迪利單抗和曲妥珠單抗等少數(shù)藥物。在現(xiàn)有的藥物治療手段下,晚期胃癌(IV期)患者的5年生存率僅為6%-14%,生存期僅為12-13個月[13]。因此,這類胃癌患者亟需更多能夠延長生存期的一線治療方案。Zolbetuximab可謂是應(yīng)運而生,從它首次亮相ASCO到如今,行業(yè)已經(jīng)經(jīng)歷了10年的等待,CLDN18.2賽道或許也將迎來首個獲批上市的藥物。

    最長OS,為胃癌患者的“多數(shù)派”帶來福音圖片

    HER2是較早被發(fā)現(xiàn)可用于胃癌靶向治療的靶點,由此誕生了第一款胃癌靶向藥物曲妥珠單抗,但其僅適用于HER2陽性胃癌患者。不過,胃癌患者中僅12%-20%屬于HER2過表達[14-15],這意味著還有大約80%的HER2陰性胃癌患者無法從曲妥珠單抗獲益。直至近兩年K藥、O藥和信迪利單抗相繼獲批一線治療HER2陰性胃癌,才給這部分患者帶來了化療以外的藥物治療選擇。
    PD-L1在胃癌患者中的表達率為43%-59%[16-17],而CLDN 18.2在胃癌患者中的表達率可以達到49%-85%。因此,以Zolbetuximab為代表的CLDN 18.2藥物有望憑借超過18個月的總生存期為胃癌患者中的“多數(shù)派”再次帶來革命性的治療方案。
    在當(dāng)前的美國《NCCN臨床實踐指南:胃癌2022版》中,O藥被推薦為HER2陰性胃癌患者首選的一線治療方案[18]。在中國《CSCO胃癌診療指南2022版》中,HER2陰性胃癌患者的一線推薦藥物則包括K藥、O藥和信迪利單抗,但K藥僅適用于PD-L1 CPS≥1的患者[19]。

    國內(nèi)外指南推薦的胃癌一線治療方案

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    注:FOLFOX為亞葉酸鈣+卡培他濱/5-FU+奧利沙鉑,XELOX為奧利沙鉑+卡培他濱,PF為順鉑+5-FU,DCF為甲地孕酮+5-FU+順鉑+多西紫杉醇,mDCF為5-FU+順鉑+多西紫杉醇

    Zolbetuximab被開發(fā)用于一線治療HER2陰性且CLDN 18.2強陽性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌,雖然尚未獲批,但從現(xiàn)有療法的間接比較來看,如果不考慮入組人數(shù)、基線特征、隨訪時間等差異,Zolbetuximab在改善晚期胃癌患者的OS和PFS方面還是比較突出的。

    HER2陰性晚期胃癌一線治療藥物III期數(shù)據(jù)

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    從上述結(jié)果來看,Zolbetuximab改善目標(biāo)患者群體OS和PFS的效果非常不錯,聯(lián)合化療藥物使用可使患者的mOS達到18.23個月,高于大部分一線療法[1, 17, 20, 21, 22],患者死亡風(fēng)險降低25%,與已上市一線療法相當(dāng)。Zolbetuximab對患者的PFS改善也同樣具有優(yōu)勢,疾病進展風(fēng)險降低25%,與K藥和O藥相當(dāng)[1, 17, 20, 21, 22]。
    從整體臨床數(shù)據(jù)的對比上可以看出,Zolbetuximab在療效上不亞于K藥、O藥和信迪利單抗,并且其在全人群數(shù)據(jù)中亞洲胃癌人群中的表現(xiàn)看起來更加亮眼。從已披露的臨床結(jié)果(下表)來看,Zolbetuximab可將亞洲人群的死亡風(fēng)險和進展風(fēng)險分別降低36%和44%,降低幅度均高于K藥、O藥和信迪利單抗。

    HER2陰性晚期胃癌一線治療藥物亞洲人群療效

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    此外,SPOTLIGHT研究中僅13.2%患者為PD-L1高表達(PD-L1 CPS≥5),安斯泰來目前正在對所有受試者進行PD-L1表達水平相關(guān)的亞組獲益情況分析。曾有研究表明,80%的CLDN 18.2陽性腫瘤患者其PD-L1表達水平較低(PD-L1 CPS<5)[23],這一部分患者可能對PD-1藥物的響應(yīng)率不高。而在SPOTLIGHT研究中,無論PD-L1表達水平如何,患者的OS和PFS均得到顯著改善。假若后續(xù)分析表明Zolbetuximab在PD-L1低表達的CLDN 18.2陽性胃癌患者中的療效同樣顯著,其臨床應(yīng)用價值將大大提高,而CLDN 18.2藥物與PD-1藥物聯(lián)用也有可能成為新的治療思路?;诖思僭O(shè),安斯泰來已開展了一項Zolbetuximab聯(lián)合O藥/K藥一線治療胃癌的II期研究(ILUSTRO),該研究預(yù)計于2024年4月完成[24]。
    總的來說,Zolbetuximab延長晚期胃癌患者OS和PFS的能力及其治療獲益均不亞于現(xiàn)有的免疫療法,這一點對晚期胃癌的治療將產(chǎn)生重要影響。目前胃癌尚無確切的治愈手段,早期胃癌患者可通過根治性切除手術(shù)極大地提高5年生存率甚至有可能治愈,但是不可切除或晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者無法進行根治性切除手術(shù),通過藥物治療來延長其生存期是當(dāng)前胃癌療法的主要目標(biāo)。隨著藥物的迭代和新靶點/新機制藥物的出現(xiàn),晚期胃癌患者的一線OS已從10.4個月(阿維魯單抗)[25]刷新至18.23個月(僅統(tǒng)計III期成功的產(chǎn)品),我們也期待未來還會出現(xiàn)生存期更長的胃癌一線治療選擇。

    總結(jié)圖片

    目前,適用于HER2陰性胃癌人群的一線免疫療法僅有PD-1單抗,但臨床上主要獲益人群為PD-L1 CPS≥5的患者,PD-L1低表達的HER2陰性胃癌患者亟需新的治療方法,而CLDN 18.2靶向藥物可能是最有希望的治療選擇。不管是從覆蓋人群范圍還是臨床療效來看,Zolbetuximab均不亞于現(xiàn)有胃癌一線療法,其OS和PFS高獲益也將為胃癌精準(zhǔn)治療帶來新的突破。
    胃癌治療的每一次突破都意義非凡,尤其是對中國胃癌患者而言。中國是世界第一胃癌大國,患者存在大量的未滿足治療需求,Zolbetuximab的出現(xiàn)將極大地填補PD-1應(yīng)答不足或不適用人群的治療空白,同時也將成為OS和PFS延長效果最佳的一款生物靶向療法。期待未來Zolbetuximab在中國上市,進一步延長晚期胃癌患者的生存時間。
    參考文獻:

    [1] Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2? locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study. ASCO GI 2023.

    [2] Claudin-18 gene structure, regulation, and expression is evolutionary conserved in mammals. Gene. 2011;481(2):83-92.

    [3] FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021;32(5):609-619.

    [4] Comparison of Claudin 18.2 expression in primary tumors and lymph node metastases in Japanese patients with gastric adenocarcinoma. Jpn J Clin Oncol. 2019;49(9):870-876.

    [5] Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022;28(6):1189-1198.

    [6] Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-7634.

    [7] Association of CLDN18 Protein Expression with Clinicopathological Features and Prognosis in Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinomas. J Pers Med. 2021;11(11):1095. Published 2021 Oct 26.

    [8] Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020;32(2):263-270.

    [9] Safety, tolerability, and efficacy of the first-in-class antibody IMAB362 targeting claudin 18.2 in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinomas. Journal of Clinical Oncology. 2013.

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    [12] https://gco.iarc.fr/today/home. Cancer fact sheets. Digestive organs. Stomach(C16).

    [13] AJCC TNM分期8.0版胃癌.

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    (GC/GEJC/EAC): 3-year follow-up from CheckMate 649. ASCO GI 2023.

    [18] 《NCCN臨床實踐指南:胃癌2022版》.

    [19] 《CSCO胃癌診療指南2022版》.

    [20] 默沙東ESMO Virtual Plenary新聞稿.

    [21] LBA53 Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase III study.ESMO 2021(32).

    [22] Rationale 305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction

    adenocarcinoma (GC/GEJC). ASCO GI 2023.

    [23] Claudin18.2和PD-L1在中國胃腺癌和食管胃結(jié)合部腺癌中的表達. SITC 37th Annual Meeting 2022.

    [24] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03505320.

    [25] Phase III Trial of Avelumab Maintenance After First-Line Induction Chemotherapy Versus Continuation of Chemotherapy in Patients With Gastric Cancers: Results From JAVELIN Gastric 100. J Clin Oncol. 2021;39(9):966-977.


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