年年歲歲花相似，歲歲年年人不同！一年一度的跨國(guó)藥企財(cái)報(bào)總是在大抵相同的時(shí)間公布，卻每每能給我們帶來(lái)不同的沖擊和思考。
制藥巨頭收入的排名變化彰顯著企業(yè)成功商業(yè)戰(zhàn)略的高瞻遠(yuǎn)矚，新老“藥王”權(quán)柄交接的大戲演繹著超級(jí)重磅炸彈藥物的榮耀和黯然，熱門賽道藥物市場(chǎng)格局的變幻蘊(yùn)含了每一家藥企為了滿足患者需求所付出的努力……精彩的故事一直在發(fā)生，需要我們用眼睛去發(fā)現(xiàn)。今天不妨就把目光放到CDK4/6抑制劑這個(gè)熱門賽道上。
自2015年2月Ibrance（哌柏西利）首次獲批以來(lái)，目前全球共有5款CDK4/6靶向新藥上市，除了達(dá)爾西利僅在中國(guó)獲批上市未披露銷售數(shù)據(jù)外，其余4款的全球市場(chǎng)總規(guī)?；谧钚仑?cái)報(bào)數(shù)據(jù)已持續(xù)增長(zhǎng)至近90億美元。
注：1）數(shù)據(jù)來(lái)源于公司財(cái)報(bào)，市場(chǎng)規(guī)模按億美元計(jì)；2）Cosela在2021年銷售收入0.11億美元，2022年銷售額尚未披露，占比預(yù)計(jì)低于1%
雖然從年度銷售數(shù)據(jù)上看，哌柏西利憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)目前仍然占據(jù)最大的市場(chǎng)份額（58%），但是季度銷售數(shù)據(jù)的變化卻給我們呈現(xiàn)了另外一個(gè)劇本的故事，那就是2017年3月獲批的Verzenio（阿貝西利）正以強(qiáng)勁的增長(zhǎng)勢(shì)頭縮小與Ibrance的差距，季度業(yè)績(jī)向上增長(zhǎng)的拐點(diǎn)在2021Q2已經(jīng)出現(xiàn)，目前看起來(lái)只落后Ibrance半個(gè)身位。此外，Kisqali（瑞波西利）也以小步慢跑的姿態(tài)成長(zhǎng)為10億美元+的重磅炸彈，在CDK4/6賽道牢牢占據(jù)了一席之地。
來(lái)源：公司財(cái)報(bào)、醫(yī)藥魔方放眼國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，根據(jù)醫(yī)藥魔方醫(yī)院終端市場(chǎng)數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，哌柏西利上市以來(lái)在國(guó)內(nèi)的銷售表現(xiàn)一直比較穩(wěn)定，而阿貝西利則是在上市后的第2年就出現(xiàn)放量高速增長(zhǎng)，銷售額也達(dá)到了哌柏西利的近4倍。注：1）數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)藥魔方PharmaBI數(shù)據(jù); 2）瑞波西利于2023年1月19日國(guó)內(nèi)獲批，尚無(wú)銷售數(shù)據(jù)CDK4/6賽道上單個(gè)藥品的增速快慢或者市場(chǎng)份額的變化都有各自的故事背景，折射出企業(yè)自身的開(kāi)發(fā)策略和成敗，CDK4/6靶向藥物整體市場(chǎng)規(guī)模的持續(xù)增長(zhǎng)也反映出背后巨大未滿足的臨床需求。百億美元市場(chǎng)規(guī)模的CDK4/6抑制劑，滿足了什么樣的臨床需求？CDK4/6抑制劑當(dāng)前上市的適應(yīng)癥主要是乳腺癌，這也是人數(shù)最多的癌癥患者群體。根據(jù)WHO國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的全球最新癌癥數(shù)據(jù)，2020年全球乳腺癌新增人數(shù)達(dá)226萬(wàn)，首次超過(guò)肺癌（221萬(wàn)），成為全球第一大癌癥。在乳腺癌患者中，激素受體陽(yáng)性（HR+）/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）是最常見(jiàn)的亞型，約占70%。CDK4/6抑制劑上市之前，內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌的經(jīng)典系統(tǒng)性治療手段，但臨床上一直存在諸如原發(fā)或繼發(fā)耐藥導(dǎo)致療效大打折扣的需求痛點(diǎn)。CDK4/6抑制劑可以有效克服或延遲內(nèi)分泌耐藥的出現(xiàn)，為患者爭(zhēng)取更長(zhǎng)的生存時(shí)間，這類藥物的上市和應(yīng)用使得HR+/HER2-乳腺癌患者的治療模式從單一內(nèi)分泌治療向逐步內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的模式轉(zhuǎn)變，患者的生存獲益也獲得突破性改善。如今，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已成為HR+/HER2-乳腺癌患者晚期一線、二線以及早期輔助治療新標(biāo)準(zhǔn)，這也是這類藥物自上市以來(lái)迅速獲得醫(yī)生患者認(rèn)可并成長(zhǎng)為重磅炸彈的主要原因。從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，目前獲批一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的3款CDK4/6抑制劑均顯示出顯著延長(zhǎng)患者中位PFS（9.3-13.4個(gè)月）的獲益，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低均超40%（HR 0.54～0.58）；總生存期（OS）方面，哌柏西利+來(lái)曲唑在PALOMA-2研究中證明相比安慰劑+來(lái)曲唑未實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性獲益；阿貝西利+來(lái)曲唑 vs. 來(lái)曲唑的MONARCH 3研究在ESMO 2022大會(huì)上更新了第二次OS中期分析結(jié)果，兩組的中位OS分別為67.1和54.5個(gè)月，聯(lián)合治療組患者生存獲益較內(nèi)分泌治療超過(guò)1年，數(shù)據(jù)尚未成熟（HR=0.754，95%CI 0.584-0.974，P=0.0301），將繼續(xù)進(jìn)行隨訪。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌III期數(shù)據(jù)來(lái)源：醫(yī)藥魔方DeepMed循證數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于既往內(nèi)分泌治療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，4款CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群作為二線治療方案憑借PFS的顯著獲益均贏得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。在總生存獲益方面，MONARCH-2研究中，阿貝西利+氟維司群相比對(duì)照組使中位OS改善了9.4個(gè)月（46.7 vs. 37.3個(gè)月，HR 0.76；95%CI 0.61-0.95；P=0.01），是唯一被證實(shí)聯(lián)合氟維司群在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后人群中顯著延長(zhǎng)總生存期的CDK4/6抑制劑；瑞波西利聯(lián)合氟維司群在MONALEESA-3研究中證明了對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者的總生存獲益。CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群二線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌III期數(shù)據(jù)
來(lái)源：醫(yī)藥魔方DeepMed循證數(shù)據(jù)庫(kù)在滿足了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的用藥需求之后，早期乳腺癌患者也成為幾家布局CDK4/6抑制劑企業(yè)不約而同的適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)選擇。不過(guò)截至目前，阿貝西利是首個(gè)也是唯一一個(gè)取得積極III期結(jié)果的CDK4/6抑制劑。monarchE研究為期42個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)顯示，相較于單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)輔助ET，阿貝西利聯(lián)合ET可將HR+/HER2-高風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減少34％（HR：0.664, 95% CI 0.578–0.762；P<0.0001）。這一具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善體現(xiàn)為兩個(gè)治療組4年無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存率（IDFS）的差異為6.4%（阿貝西利組為85.8%，對(duì)照組為79.4%）。基于monarchE研究積極結(jié)果，阿貝西利已獲FDA和NMPA以及多國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療高風(fēng)險(xiǎn)（淋巴結(jié)陽(yáng)性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%）HR+/HER2-早期乳腺癌成人患者的輔助治療，成為全球以及中國(guó)首款獲批此適應(yīng)癥的CDK4/6抑制劑。總體而言，對(duì)于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，幾款CDK4/6抑制劑都實(shí)現(xiàn)了PFS獲益并獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，但OS結(jié)局有所不同。而針對(duì)早期HR+/HER2-乳腺癌患者，阿貝西利是目前唯一拿到獲益證據(jù)的藥物。在更廣泛乳腺癌人群和治療場(chǎng)景中取得的勝利是助力阿貝西利銷售額大幅增長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)因素。乳腺癌只是CDK4/6抑制劑類藥物最早研發(fā)成功的適應(yīng)癥，這類藥物同時(shí)也被開(kāi)發(fā)用于治療非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等其他大的癌種。隨著更多適應(yīng)癥的擴(kuò)展和對(duì)患者臨床需求的滿足，CDK4/6抑制劑未來(lái)的市場(chǎng)規(guī)模無(wú)疑也將超過(guò)百億美元。來(lái)源：醫(yī)藥魔方NextPharma醫(yī)保助力CDK4/6抑制劑滿足國(guó)內(nèi)患者臨床需求CDK4/6抑制劑對(duì)于乳腺癌等腫瘤患者的臨床價(jià)值毋庸多言，但在醫(yī)保基金作為最大支付方的中國(guó)市場(chǎng)，患者臨床需求的滿足還非常依賴醫(yī)保的支撐。2018年一部“我不是藥神”的電影直擊國(guó)內(nèi)腫瘤診療痛點(diǎn)：醫(yī)保覆蓋遠(yuǎn)不能滿足患者需求、抗癌新藥臨床及經(jīng)濟(jì)可及性差、新藥準(zhǔn)入流程繁冗困難.....近幾年，國(guó)家通過(guò)一系列舉措來(lái)滿足患者需求，包括出臺(tái)優(yōu)先審評(píng)等快速審評(píng)審批途徑使創(chuàng)新藥獲批速度大幅提升；通過(guò)每年一次的醫(yī)保目錄調(diào)整以及創(chuàng)新藥醫(yī)保談判大幅提高了藥物可及性，讓更多患者用上了創(chuàng)新藥。從企業(yè)的角度，進(jìn)入醫(yī)保后通過(guò)“以量換價(jià)”的方式獲得更多銷售收入，可以兌現(xiàn)產(chǎn)品的臨床價(jià)值和商業(yè)價(jià)值，從而驅(qū)動(dòng)下一輪研發(fā)。目前，國(guó)內(nèi)共有哌柏西利（輝瑞）、阿貝西利（禮來(lái)）、瑞波西利（諾華）、達(dá)爾西利（恒瑞）4款CDK4/6抑制劑獲批治療乳腺癌。哌柏西利在國(guó)內(nèi)上市最早，憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)占領(lǐng)了一定市場(chǎng)份額并維持穩(wěn)定的銷售表現(xiàn)，但從2022年開(kāi)始，CDK4/6抑制劑市場(chǎng)的領(lǐng)軍位置已經(jīng)被阿貝西利反超并牢牢占據(jù)。這種與全球市場(chǎng)格局截然不同的結(jié)果，一方面是阿貝西利在適應(yīng)癥覆蓋上的優(yōu)勢(shì)，另一方面就是醫(yī)保的因素。從適應(yīng)癥上看，HR+/HER2-晚期乳腺癌一線/二線治療、HR+/HER2-早期乳腺癌輔助治療只有阿貝西利一個(gè)做到了同時(shí)覆蓋。并且，雖然阿貝西利在國(guó)內(nèi)的上市時(shí)間更晚，但是納入國(guó)家醫(yī)保目錄的時(shí)間卻比哌柏西利早了一年。由于中國(guó)市場(chǎng)上創(chuàng)新藥的最大買家是國(guó)家醫(yī)?；?，提前一年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，也就意味著阿貝西利能夠憑借可及性更高的優(yōu)勢(shì)吸引到更多的患者。來(lái)源：醫(yī)藥魔方PharmaGO、藥品說(shuō)明書、2022版醫(yī)保目錄隨著醫(yī)保談判的常態(tài)化進(jìn)行，哌帕西利和達(dá)爾西利也都成功進(jìn)入了2022版醫(yī)保目錄，這為國(guó)內(nèi)的乳腺癌患者提供了更多的用藥選擇。不過(guò)從醫(yī)保目錄報(bào)銷適應(yīng)癥的覆蓋情況來(lái)看，阿貝西利是唯一國(guó)家醫(yī)保覆蓋HR+/HER2-晚期乳腺癌雙適應(yīng)癥的CDK4/6抑制劑，在未來(lái)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍會(huì)占據(jù)較大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。CDK4/6抑制劑能夠有效克服或延遲內(nèi)分泌耐藥的出現(xiàn)，為占到乳腺癌患者大多數(shù)的HR+/HER2-群體帶來(lái)生存獲益，這種臨床價(jià)值改變了乳腺癌臨床治療的模式，也推動(dòng)CDK4/6靶向藥物的市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到百億美元級(jí)別。就單個(gè)藥物而言，市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)十分重要，臨床價(jià)值也是市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的基礎(chǔ)，誰(shuí)更能通過(guò)臨床試驗(yàn)獲得讓患者和醫(yī)生信服的臨床數(shù)據(jù)、更早地覆蓋更廣泛人群和治療場(chǎng)景，誰(shuí)就能在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中處于更有利的位置，這也是我們通過(guò)觀察PD1/PD-L1、BTK、CDK4/6等賽道藥物市場(chǎng)變化都可以得到的共同結(jié)論。其次，快速的市場(chǎng)準(zhǔn)入，比如進(jìn)入醫(yī)保，提高患者用藥可及性對(duì)于企業(yè)和患者也是雙贏。聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容
