今年2月，各大跨國藥企紛紛公布2022年財報，雙抗藥物的市場規(guī)模初步顯露。目前全球共8款雙抗產(chǎn)品獲批上市，其中僅4款產(chǎn)品披露了年銷售額數(shù)據(jù)。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，2022年雙抗藥物的市場規(guī)模達52億美元。羅氏開發(fā)的凝血因子X/凝血因子IXa（FX/FIXa）雙抗艾美賽珠單抗（Hemlibra）在雙抗市場獨領(lǐng)風(fēng)騷，2022年銷售額達到驚人的38.23億瑞士法郎（按2022年平均匯率換算，約為40.07億美元），占據(jù)雙抗藥物市場份額的77%。
目前已上市的雙抗藥物（銷售額單位為億美元）
注：數(shù)據(jù)來源于公司財報，市場規(guī)模單位為億美元卡妥索單抗是全球首款上市的雙抗，可同時靶向上皮細胞粘附分子（EpCAM）和CD3。2009年4月，卡妥索單抗在歐盟獲批上市，用于治療EpCAM陽性腫瘤的癌性腹水。盡管EpCAM在腹水中的腫瘤細胞高表達，但其亦會在正常上皮細胞表達，因此卡妥索單抗只能通過腹腔注射方式應(yīng)用。此外，臨床上癌性腹水可通過腹腔穿刺治療，而其根源為惡性腫瘤，因此醫(yī)生認為該產(chǎn)品治標不治本，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限。一款產(chǎn)品如果缺乏競爭優(yōu)勢，其市場表現(xiàn)必然不佳，2009-2013年卡妥索單抗收入分別為166萬、332萬、443萬、454萬、270萬美元，2014年時該產(chǎn)品已停止銷售。迫于無奈，Trion Pharma將其退市。但該產(chǎn)品至今仍在開發(fā)。Trion Pharma的創(chuàng)始人Horst Lindhofer博士與沈瀟博士聯(lián)合創(chuàng)立了凌騰醫(yī)藥，以重啟卡妥索單抗的開發(fā)，并將適應(yīng)癥開發(fā)策略由癌性腹水轉(zhuǎn)至癌癥。2020年10月，凌騰醫(yī)藥啟動了卡妥索單抗用于治療伴腹膜轉(zhuǎn)移晚期胃癌患者的III期臨床試驗。根據(jù)clinicaltrials.gov上的登記信息，該試驗將于今年8月完成，屆時可知道卡妥索單抗是否具備重頭再來的實力。此外，凌騰醫(yī)藥已于2022年8月向EMA重新遞交了卡妥索單抗的上市申請。在卡妥索單抗遭遇商業(yè)化失利后，安進抓住機會推出了貝林妥歐雙抗（Blincyto）。Blincyto是安進利用第一代雙特異性T細胞銜接器（Bispecific T cell Engager，BiTE）技術(shù)平臺開發(fā)的一款同時靶向CD3和CD19的雙抗。不過，該產(chǎn)品缺乏可結(jié)晶片段（Fc），導(dǎo)致其無法參與FcRn介導(dǎo)的再循環(huán)過程，因而半衰期較短（1.25h），患者需持續(xù)輸注。這也是其銷售表現(xiàn)差的原因，上市第8年銷售額僅5.83億美元。目前，安進也已開發(fā)了第二代雙抗技術(shù)平臺HLE-BiTE，可在BiTE雙抗的基礎(chǔ)上加入Fc片段，將半衰期延長至7天左右。安進管線中開發(fā)進度靠前的新一代雙抗tarlatamab即為HLE-BiTE雙抗，正在開展針對小細胞肺癌（SCLC）的II期注冊性臨床試驗。艾美賽珠單抗（Hemlibra）是全球第三款上市的雙抗，也是目前唯一一款在血友病領(lǐng)域應(yīng)用的雙抗。在此之前，血友病療法皆為凝血因子類藥物。Hemlibra的優(yōu)勢在于可皮下注射，且既不受凝血因子VIII（FVIII）抑制物的影響，也不會產(chǎn)生此類抑制物。自上市以來，該產(chǎn)品銷售額持續(xù)快速增長，商業(yè)化的第2個完整年即成長為“重磅炸彈”。目前，羅氏正在開發(fā)用于治療A型血友病的新一代雙抗NXT007，其與FIX和FX形成三元復(fù)合物的能力顯著優(yōu)于Hemlibra。雙抗作為一種較新且復(fù)雜的藥物形式，其發(fā)展較為緩慢，從卡妥索單抗到艾美賽珠單抗花了8年時間。直至近兩年，雙抗藥物似乎有爆發(fā)之勢，5款產(chǎn)品接連獲批上市，還有9款產(chǎn)品處于III期臨床階段。羅氏和強生算是目前雙抗賽道的領(lǐng)頭羊，已上市產(chǎn)品占據(jù)雙抗市場的一半。羅氏已上市的3款雙抗產(chǎn)品均具有突破性意義，faricimab（Vabysmo）是眼科領(lǐng)域第一款雙抗，且可將注射頻率提高至每4個月1次，而mosunetuzumab（Lunsumio）是第一款CD3/CD20雙抗。Vabysmo的商業(yè)化表現(xiàn)非常不錯，上市首年即達到6.19億美元，今年有望成為羅氏的“重磅炸彈”之一。在眼科領(lǐng)域，Vabysmo有兩大競爭對手——阿柏西普（再生元/拜耳）和布西珠單抗（諾華）。阿柏西普（4mg）目前的注射頻率為每2個月1次，不過再生元和拜耳已開發(fā)了其8mg制劑，可將注射頻率降低至每4個月1次，且該制劑前不久已在歐盟申報上市。布西珠單抗雖為每3個月1次制劑，但其市場表現(xiàn)一般，上市第4年銷售額僅2.03億美元。強生的兩款上市雙抗均為各自賽道的領(lǐng)先產(chǎn)品，amivantamab（Rybrevant）是第一款c-Met/EGFR雙抗，teclistamab（Tecvayli）是第一款CD3/BCMA雙抗。康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗開坦尼（卡度尼利單抗）是腫瘤領(lǐng)域首款免疫雙抗藥物，其商業(yè)化表現(xiàn)非常值得期待。預(yù)計康方生物將于3月底-4月初公布2022年財報，屆時可知曉其銷量如何。此外，康方生物的另一款同時靶向PD-1和VEGF-A的首創(chuàng)雙抗產(chǎn)品依沃西單抗將在2024年完成兩項III期試驗，其中一項為與帕博利珠單抗的頭對頭研究。在去年年底50億美元出海的光環(huán)籠罩之下，這兩項臨床試驗的結(jié)果也將吸引眾多行業(yè)人士的關(guān)注。目前全球臨床階段在研雙抗藥物共287款，其中119款來自中國藥企。雖然現(xiàn)階段市場上的雙抗藥物基本來自海外藥企，但中國藥企已隱隱有趕追之勢，預(yù)計未來3年內(nèi)將有6款雙抗申報上市。
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