乳腺癌是目前全球最高發(fā)的惡性腫瘤之一，在中國也同樣如此，2020年我國乳腺癌新發(fā)病例已經(jīng)高達42萬[1]。乳腺癌毫無疑問是一個巨大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，不過龐大的患者群體同時也吸引了眾多制藥巨頭對此進行布局，投入研發(fā)資源，不斷豐富治療乳腺癌的“武器庫”。過去幾十年里，乳腺癌領(lǐng)域不斷涌現(xiàn)的新藥也體現(xiàn)了臨床治療思路的創(chuàng)新，每一次創(chuàng)新也都更進一步地滿足了患者的臨床需求，進而改變了乳腺癌的治療實踐。我們不妨通過這張時間軸對乳腺癌藥物治療史上的里程碑做一簡單回顧。1974年，阿霉素在美國獲批用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，標(biāo)志著以化療為基石的乳腺癌療法登上歷史舞臺。20世紀(jì)末本世紀(jì)初，以阿那曲唑、來曲唑和氟維司群等藥物為代表的內(nèi)分泌療法開始嶄露頭角，標(biāo)志著乳腺癌治療進入精準(zhǔn)時代。腫瘤驅(qū)動因子的發(fā)現(xiàn)和相關(guān)藥物發(fā)展，推動了乳腺癌治療精準(zhǔn)靶向時代前進，特別是人表皮生長因子受體-2（HER2）靶點的發(fā)現(xiàn)和靶向藥物開發(fā)，更是將HER2陽性乳腺癌的治療推進新的時代。乳腺癌患者中約15-30%屬于HER2陽性[2]，這部分患者的腫瘤惡性程度較高、侵襲性強且預(yù)后不佳。靶向HER2的曲妥珠單抗于1998年面世，成為乳腺癌精準(zhǔn)治療時代的首個靶向治療藥物，也奠定了單抗藥物在HER2陽性乳腺癌一線治療中的基石地位。之后，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類口服小分子、HER2靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）恩美曲妥珠單抗（T-DM1）相繼上市，補充了HER2陽性乳腺癌二線治療選擇。近日，阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和推廣的靶向HER2 ADC藥物德曲妥珠單抗也在中國獲批，進一步豐富了HER2陽性乳腺癌二線治療的用藥選擇。ADC改變?nèi)橄侔┲委熕幬锔窬?/span>從化療、單抗到小分子和ADC，表面上是藥物類型的變化、技術(shù)的演變，本質(zhì)上代表了乳腺癌治療策略的迭代突破。ADC藥物是由抗體、細(xì)胞毒性藥物及偶聯(lián)物橋接而成。ADC藥物中的抗體起著“導(dǎo)航”的作用，可特異性地識別并引導(dǎo)藥物到達病灶，偶聯(lián)物將在特定的病灶部位發(fā)生斷裂，釋放出具有高效治療作用的細(xì)胞毒素（彈頭），最終精準(zhǔn)摧毀腫瘤細(xì)胞[3]。與傳統(tǒng)化療相比，ADC藥物既可以提升腫瘤局部的藥物濃度，又可以克服化療所導(dǎo)致的全身毒性，從而提升全身治療指數(shù)。抗體偶聯(lián)藥物作用機制示意圖[4]
根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，目前國內(nèi)獲批的ADC藥物共有7款，其中有3款主要應(yīng)用于血液瘤，另4款針對實體瘤。2020年1月，中國迎來首款A(yù)DC新藥恩美曲妥珠單抗。此后，維布妥昔單抗、維迪西妥單抗、奧加伊妥珠單抗、戈沙妥珠單抗、維泊妥珠單抗、德曲妥珠單抗也陸續(xù)在國內(nèi)獲批上市，其中恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗是獲批用于二線治療HER2陽性乳腺癌。作為HER2 ADC賽道的后來者，德曲妥珠單抗在之前成功藥物的基礎(chǔ)上有一些自己的優(yōu)化改造，實現(xiàn)了創(chuàng)新，也贏得了回報。2022年，恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗分別實現(xiàn)了20.80億瑞士法郎（約22.52億美元）和1616億日元（約12.60億美元）的全球銷售收入，不斷擴大的ADC藥物市場規(guī)模也體現(xiàn)了乳腺癌領(lǐng)域的巨大臨床需求。ADC對乳腺癌藥物治療格局的改變不僅在HER2一個靶點上，比如前文提到的戈沙妥珠單抗在人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）靶點上也實現(xiàn)了三陰性乳腺癌的治療突破，該藥物已被中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）在晚期三陰性乳腺癌后線治療中得到了推薦使用[5]。ADC藥物在乳腺癌中的不斷突破，意味著乳腺癌治療探索進入了嶄新的階段，并有望重塑乳腺癌的臨床治療格局。乳腺癌已超越肺癌成為全球發(fā)病人數(shù)最多的腫瘤。阿斯利康、諾華、羅氏、輝瑞和禮來等深耕腫瘤藥業(yè)務(wù)的制藥巨頭，都在乳腺癌領(lǐng)域布局開發(fā)了多款重磅產(chǎn)品，共同推動了乳腺癌臨床治療水平的提升。阿斯利康作為乳腺癌領(lǐng)域的先行者，其產(chǎn)品開發(fā)思路和業(yè)務(wù)布局也比較具有代表性和戰(zhàn)略意義。早在1977年，阿斯利康就推出了歷史上第一個靶向雌激素受體（ER）的藥物，率先開啟了乳腺癌領(lǐng)域內(nèi)分泌治療的時代，之后又相繼上市了多款乳腺癌內(nèi)分泌療法，治療人群覆蓋從早期到晚期、絕經(jīng)前到絕經(jīng)后的激素受體（HR）陽性乳腺癌患者。如今，憑借在ADC領(lǐng)域的開拓，阿斯利康有望重塑HER2陽性乳腺癌治療格局，進一步奠定其在乳腺癌治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者地位。諾華主要圍繞乳腺癌內(nèi)分泌治療建立了較為全面的產(chǎn)品線。首先是芳香酶抑制劑來曲唑獲FDA批準(zhǔn)上市，作為絕經(jīng)后HR陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。之后，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑依維莫司新增乳腺癌適應(yīng)癥。作為諾華旗下的內(nèi)分泌治療重磅藥物，瑞波西利已憑借出色的市場表現(xiàn)成功邁進“十億美元俱樂部”。磷酯酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑阿吡利塞的上市，填補了PIK3CA突變?nèi)橄侔┑闹委熆瞻?，也擴大了諾華在乳腺癌領(lǐng)域的布局。羅氏憑借4款HER2靶向療法，在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域占據(jù)重要地位。曲妥珠單抗揭開了HER2陽性乳腺癌靶向治療的序幕，并推動了以其為基礎(chǔ)的恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗等ADC藥物的開發(fā)。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗作用機制互補，兩者聯(lián)用給患者帶來更多的生存獲益。恩美曲妥珠單抗成功使HER2陽性乳腺癌治療敲開了ADC的時代大門。不難看出，各家企業(yè)在乳腺癌領(lǐng)域也有著差異化的布局和謀劃。諾華和羅氏在HR陽性和HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域各具優(yōu)勢，而阿斯利康通過開發(fā)多靶點、多技術(shù)維度的產(chǎn)品組合實現(xiàn)了HR陽性、HER2陽性和HER2低表達等多個細(xì)分領(lǐng)域的全面布局，進一步豐富了廣泛乳腺癌患者的臨床治療選擇，也為單藥療法、聯(lián)合療法和序貫治療解決乳腺癌全病程臨床需求提供了全方位保障。乳腺癌治療藥物先后經(jīng)歷了從化療藥物到內(nèi)分泌療法和靶向藥物的升級迭代，隨著免疫療法的進步，目前形成了包括化療、內(nèi)分泌治療/靶向治療和免疫治療在內(nèi)的多種治療體系，而每一次藥物的突破都引領(lǐng)了疾病治療方式的改變，給患者帶來更多的獲益。無可否認(rèn)，ADC藥物成功革新了疾病治療范式，但也提出了新的臨床挑戰(zhàn)。如何滿足德曲妥珠單抗之后的臨床需求變化、如何解決臨床耐藥問題等，將是需要重新思考的方向。[1]Cao W, et al. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chin Med J (Engl). 2021, 134(7):783-791.
[2]Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;2014: 852748.
[3]Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93.
[4]唐煜，王相陽，馬曉慧等. 抗體偶聯(lián)藥物內(nèi)吞作用機制的研究進展. 中國新藥雜志,2017,26(10):1130
[5]中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌診療指南2022版
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