信達(dá)生物成立于2011年，是中國創(chuàng)新藥行業(yè)的第一批拓荒者。十一年間，信達(dá)已從一家初創(chuàng)的biotech轉(zhuǎn)型為中國領(lǐng)先的biopharma，也是國內(nèi)為數(shù)不多擁有自主造血能力的頭部創(chuàng)新藥企，通過自研和引進(jìn)兩種模式成功上市了8款商業(yè)化產(chǎn)品，分別是信迪利單抗、貝伐珠單抗生物類似藥、阿達(dá)木單抗生物類似藥、利妥昔單抗生物類似藥、佩米替尼、奧雷巴替尼、雷莫西尤單抗和塞普替尼。
2022年正值信達(dá)新十年發(fā)展的開局之年，全年總收入45.56億元，同比增長7%。其中，產(chǎn)品收入上漲3%至41.39億元。研發(fā)開支由2021年的21.19億元增加至26.65億元。具體來看信達(dá)在2022年所取得的成果。王牌產(chǎn)品信迪利單抗不斷拓寬治療范圍，2022年內(nèi)新增一線食管癌和一線胃癌兩大適應(yīng)癥，成為全球唯一獲批一線治療五大高發(fā)瘤種的PD-1抑制劑。禮來財(cái)報(bào)披露，信迪利單抗2022年銷售額2.93億美元，約合19.77億元人民幣，同比下降30%，這主要是醫(yī)保價(jià)格調(diào)整所致。信達(dá)從禮來引進(jìn)的兩款產(chǎn)品雷莫西尤單抗和塞普替尼先后獲得NMPA批準(zhǔn)上市。前者是一款VEGFR2單抗，在一年之內(nèi)已斬獲肝癌和胃癌兩大適應(yīng)癥；后者是高選擇性的RET抑制劑，獲批治療RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌/髓樣甲狀腺癌/甲狀腺癌。作為全球首個(gè)批準(zhǔn)用于晚期膽管癌靶向藥，F(xiàn)GFR抑制劑佩米替尼也于2022年在華上市，該產(chǎn)品由信達(dá)從Incyte引進(jìn)。在國際合作上，信達(dá)已達(dá)成累計(jì)28項(xiàng)全球合作。2022年8月，信達(dá)獲得了賽諾菲溢價(jià)20%的初次3億歐元戰(zhàn)略股權(quán)投資以及潛在的額外3億歐元股權(quán)投資，并參與賽諾菲旗下抗CEACAM5抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和非α偏向性IL-2的開發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程，探索這兩種first-in-class產(chǎn)品與信迪利單抗聯(lián)用的可能性。此種互補(bǔ)的交易方式融合了股權(quán)投資和產(chǎn)品合作，無需首付款而利潤共享，可謂雙贏。賽諾菲在2022年遭遇了多項(xiàng)臨床失敗，包括25億美金收購而來的IL-2新藥以及進(jìn)入III期的口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。相比較其他制藥巨頭，賽諾菲的腫瘤業(yè)務(wù)也不夠出彩，多項(xiàng)臨床失利更是給賽諾菲沉重一擊。而信達(dá)的腫瘤管線較豐盈，研發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯。從賽諾菲的視角來看，此項(xiàng)合作既能加速兩個(gè)核心腫瘤候選藥物的開發(fā)，又將進(jìn)一步夯實(shí)其在中國腫瘤領(lǐng)域的布局。自2015年以來，信達(dá)通過5次合作與禮來深度綁定。2022年3月，雙方強(qiáng)化了腫瘤領(lǐng)域的戰(zhàn)略合作，信達(dá)不僅獲得雷莫西尤單抗和塞普替尼在中國的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，還享有非共價(jià)BTK抑制劑Pirtobrutinib商業(yè)化的優(yōu)先談判權(quán)。信達(dá)與禮來的緣分始于信迪利單抗。不過，F(xiàn)DA于2022年3月拒絕了信迪利單抗用于治療非鱗狀非細(xì)胞肺癌的上市申請(qǐng)。幾個(gè)月后，雙方就信迪利單抗的合作項(xiàng)目宣告分手。信達(dá)對(duì)此表示，雙方基于商業(yè)決策和未來發(fā)展的衡量，決定由信達(dá)收回信迪利單抗的海外權(quán)益，這也是信達(dá)主動(dòng)積極與禮來友好協(xié)商的舉動(dòng)。
信達(dá)管線中共有27款臨床候選藥物，對(duì)比去年披露的信息同比增加了7款。其中，7款處于遞交上市申請(qǐng)或關(guān)鍵性臨床階段，20款步入臨床I/II期階段；臨床前研究項(xiàng)目多達(dá)80余項(xiàng)，主要聚焦單抗、多抗、ADC、ADC ISAC、T/NK engager、Immuno-cytokine、Pro-drug和Polymeric IgG七大研發(fā)領(lǐng)域。腫瘤領(lǐng)域是信達(dá)的強(qiáng)勢(shì)板塊，圍繞LAG-3、TIGIT和CD47等靶點(diǎn)開發(fā)的差異化單抗和雙抗產(chǎn)品有望滿足PD-1耐藥或無應(yīng)答患者的臨床需求，成為未來信達(dá)業(yè)績新的增長點(diǎn)，也為腫瘤免疫的聯(lián)合治療打下基礎(chǔ)。具體來看，LAG-3單抗IBI110有可能提高PD-(L)1單抗的療效，延緩耐藥的發(fā)生。Ib期研究中，IBI110聯(lián)合信迪利單抗一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的客觀緩解率（ORR）達(dá)到80%，12個(gè)月無進(jìn)展生存率為60%。該組合針對(duì)胃癌同樣有效，最新ORR數(shù)據(jù)為76.5%。基于LAG-3+ PD-(L)1的協(xié)同效應(yīng)，信達(dá)不僅在推進(jìn)兩種單抗的疊加使用，還采用了另一種解題思路開發(fā)了LAG-3/PD-L1雙抗IBI323。與聯(lián)合用藥相比，IBI323為患者提供了給藥更便捷且成本更低的治療方案，從作用機(jī)制上也具雙重優(yōu)勢(shì)。一方面，IBI323同時(shí)抑制LAG-3和PD-L1介導(dǎo)的兩個(gè)抑制性信號(hào)通路，其T細(xì)胞活化潛力比單靶點(diǎn)更強(qiáng)。另一方面，通過雙抗的橋接作用，IBI323可以拉近表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞與表達(dá)LAG-3的T細(xì)胞的距離，穩(wěn)定免疫突觸的形成，有利于T細(xì)胞發(fā)揮腫瘤殺傷功能。TIGIT是近年來免疫檢查點(diǎn)的一個(gè)熱門靶點(diǎn)，信達(dá)也采取了單雙抗組合開發(fā)的策略切入該賽道。全人源化IgG4抗體IBI939具有高度的TIGIT親和力和配體阻斷活性，可阻止腫瘤細(xì)胞膜上高表達(dá)的CD155與TIGIT的結(jié)合，重新激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞以發(fā)揮腫瘤殺傷效果。在PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）的NSCLC一線治療上，IBI939聯(lián)合信迪利單抗的Ib期數(shù)據(jù)初步顯示出了ORR與無進(jìn)展生存期（PFS）的雙重獲益，證實(shí)了TIGIT+PD-1聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)。信達(dá)在TIGIT雙抗的開發(fā)上同樣不落人后，旗下IBI321乃是全球首個(gè)進(jìn)入臨床的PD-1/TIGIT雙抗，并獲得了禮來的青睞。CD47/SIRPα信號(hào)通路在腫瘤的免疫逃逸中扮演重要角色，而全球范圍內(nèi)尚無有關(guān)靶點(diǎn)的藥物獲批上市。信達(dá)手握CD47單抗IBI188、 PD-L1/CD47雙抗IBI322和SIRPα單抗IBI397，對(duì)這一通路進(jìn)行了全局部署占據(jù)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。2022年12月，信達(dá)更新了IBI188聯(lián)合阿扎胞苷一線治療中高危骨髓增生異常綜合征的Ib 期研究結(jié)果。在接受超過6個(gè)周期治療的30例患者中，ORR高至100%，完全緩解率為63.3%。IBI322通過作用于CD47與PD-L1兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)，同時(shí)激活天然免疫和獲得性免疫通路，增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的定向識(shí)別。20例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期惡性腫瘤患者接受有效劑量的IBI322后，ORR為20%。IBI397是信達(dá)從Alector引進(jìn)的具有獨(dú)特雙機(jī)理的SIRPα抑制劑。一方面，IBI397通過刺激巨噬細(xì)胞上的SIRPα內(nèi)吞和降解來降低CD47/SIRPα通路信號(hào)，解除免疫抑制。另一方面，IBI397的Fc端可以結(jié)合激活型的Fc gamma受體來進(jìn)一步提高腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到抑制腫瘤目的。2022年2月，信達(dá)啟動(dòng)了一項(xiàng)IBI397的I期研究，旨在評(píng)估其單藥或聯(lián)合信迪利單抗或利妥昔單抗在30例晚期惡性腫瘤患者中的安全性與初步療效。信達(dá)在經(jīng)典的IL-2類細(xì)胞因子藥物投注，主要資產(chǎn)為PD-1/IL-2抗體融合蛋白IBI363和PD-1/IL-2/IL-21抗體融合蛋白IBI395，以及從賽諾菲引進(jìn)的IBI127（即SAR444245）。IBI363正在中國和澳大利亞開展I期臨床試驗(yàn)。其IL-2臂經(jīng)過設(shè)計(jì)改造，保留了CD25（IL-2Rɑ）活性以最大化療效和高選擇性，減少了對(duì)IL-2Rβγ 結(jié)合以降低系統(tǒng)毒性，而PD-1結(jié)合臂可以實(shí)現(xiàn)對(duì)PD-1的阻斷和IL-2的選擇性遞送。因此，IBI363具備同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1通路和激活I(lǐng)L-2通路兩項(xiàng)功能，可以更有效地激活腫瘤特異性T細(xì)胞。IBI395尚處于臨床前階段，計(jì)劃將于今年在海外開展I期臨床，擬用于治療PD-1耐藥的實(shí)體瘤患者。IBI127是一種潛在first-in-class定點(diǎn)PEG修飾、重組人源IL-2變體，其半衰期延長。與IBI363改造邏輯不同，IBI127被設(shè)計(jì)成與低親和力的IL-2Rβγ鏈特異性結(jié)合，同時(shí)減少與高親和力IL-2Rα鏈的結(jié)合。信達(dá)與賽諾菲將共同探索IBI127針對(duì)多個(gè)癌種在中國的開發(fā)，并由信達(dá)主導(dǎo)臨床開發(fā)。賽諾菲曾在ESMO 2022會(huì)議上公布IBI127的I期臨床數(shù)據(jù)。116例實(shí)體瘤患者治療后，觀察到6例確認(rèn)的緩解。Claudin18.2（CLDN18.2）作為極具前景的實(shí)體瘤免疫治療靶點(diǎn)，已引起國內(nèi)外各藥企爭(zhēng)相布局，內(nèi)卷之勢(shì)愈演愈烈。信達(dá)也積極參與了這場(chǎng)爭(zhēng)奪賽，通過不同的技術(shù)路線對(duì)該明星靶點(diǎn)進(jìn)行了完整布局，涵蓋ADC藥物IBI343、通用“模塊化”CAR-T療法IBI345、單抗IBI360和雙抗IBI389 (CLDN18.2/CD3)。目前，信達(dá)的這4款CLDN18.2產(chǎn)品均已進(jìn)展至I期臨床階段。值得一提的是，IBI343也成為了信達(dá)管線中第一個(gè)進(jìn)入臨床的ADC候選產(chǎn)品。IBI343與表達(dá)CLDN18.2的腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，可發(fā)生CLDN18.2依賴性ADC內(nèi)化，釋放毒素藥物引起DNA損傷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。游離的毒素藥物也可以通過質(zhì)膜擴(kuò)散到達(dá)并殺死相鄰的腫瘤細(xì)胞，賦予IBI343旁觀者效應(yīng)。IBI345則是首個(gè)基于信達(dá)與羅氏戰(zhàn)略合作邁入臨床開發(fā)階段的產(chǎn)品。相較于傳統(tǒng)CAR-T療法，IBI345的獨(dú)特之處在于其通用性，可以結(jié)合不同抗體，通過序貫或同時(shí)給予一種以上靶向不同抗原靶點(diǎn)的抗體，治療抗原表達(dá)高度異質(zhì)性的實(shí)體腫瘤或抗原缺失導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)，從而有望在實(shí)體瘤CAR-T治療中取得突破。通過LAG-3、TIGIT和CD47等新勢(shì)力靶點(diǎn)的布局，信達(dá)在腫瘤領(lǐng)域構(gòu)筑了較為寬廣的護(hù)城河，腫瘤免疫龍頭地位穩(wěn)固。產(chǎn)品管線的豐富程度是衡量藥企發(fā)展前景的重要因素之一。光靠腫瘤產(chǎn)品線還不足以支撐起信達(dá)全球化發(fā)展的理想藍(lán)圖，非腫瘤業(yè)務(wù)的布局也不可或缺，信達(dá)選擇將非腫瘤管線的重點(diǎn)放在代謝、眼科和自身免疫三大疾病領(lǐng)域。代謝領(lǐng)域，IBI362（mazdutide）表現(xiàn)格外亮眼。該產(chǎn)品最初由禮來研發(fā)，是首個(gè)兼具強(qiáng)效降糖和減重療效的周制劑GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑。2022年6月，信達(dá)宣布IBI362在超重或肥胖受試者中的II期研究滿足主要終點(diǎn)及所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。給藥24周，6mg 的IBI362治療實(shí)現(xiàn)11.6%的體重降幅。11月，IBI362在代號(hào)為GLORY-1的III期減肥研究中完成了首例受試者給藥，有望迎來新的突破。該研究將IBI362的治療時(shí)間延長至48周，并計(jì)劃招募600例受試者。此外，信達(dá)在一項(xiàng)Ib期研究中考察了高劑量IBI362減肥的效果，給藥12周后，9 mg隊(duì)列中的受試者平均體重較基線下降11.7%。高劑量IBI362的III期減肥臨床也被信達(dá)納入2023年的日程之中。2022年7月，IBI362再度傳來好消息，針對(duì)2型糖尿病的II期研究達(dá)到主要終點(diǎn)。6mg的IBI362給藥20周后，52%的患者糖化血紅蛋白（HbA1c）≤7.0%且減重≥5%。信達(dá)隨后啟動(dòng)了兩項(xiàng)III期DREAMS系列研究，一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的DREAMS-1研究將評(píng)估IBI362在300例僅通過飲食和運(yùn)動(dòng)控制血糖不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性，也就是探究IBI362作為糖尿病一線用藥的可能性；另一項(xiàng)與度拉糖肽頭對(duì)頭的DREAMS-2研究也在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)招募720例患者，這些患者接受二甲雙胍單藥治療或二甲雙胍聯(lián)合SGLT2抑制劑/磺脲類藥物治療后血糖仍控制不佳。信達(dá)還在探索IBI362治療NASH的潛力。在NASH的臨床前研究中，IBI362組顯示NAS評(píng)分明顯下降，包括脂肪變性、氣球樣變和炎癥指標(biāo)。IBI302（Efdamrofusp alfa）是一款用于治療眼底病的創(chuàng)新藥物，旨在維持長期視力改善，也是first-in-class抗VEGF-抗補(bǔ)體雙靶蛋白。該藥物的N端為VEGF結(jié)合域，能夠與VEGF家族結(jié)合阻斷VEGF介導(dǎo)的信號(hào)通路，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生存、增殖，從而抑制血管新生，降低血管滲透性，減少血管滲漏；C端為補(bǔ)體結(jié)合域，通過特異性結(jié)合C3b和C4b來抑制補(bǔ)體經(jīng)典途徑和旁路途經(jīng)的激活，減輕補(bǔ)體活化介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)II期研究顯示，第36周時(shí)，每8周注射一次的IBI302在新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）患者的最佳矯正視力改善方面非劣于阿柏西普，研究達(dá)到主要終點(diǎn)。IBI302組患者的中央視網(wǎng)膜厚度（CST）下降以及視網(wǎng)膜內(nèi)積液和/或視網(wǎng)膜下積液（IRF/SRF）改善也與阿柏西普組相當(dāng)。此外，高劑量8mg 的IBI302治療nAMD已進(jìn)入II期臨床，預(yù)計(jì)將進(jìn)一步拉長給藥間隔。除了IBI302，信達(dá)還擁有2款基于VEGF的在研眼科雙抗，分別是靶向VEGF/Ang2的IBI324以及靶向VEGF-A/VEGF-C的IBI333。2022年8月，信達(dá)啟動(dòng)了IBI324用于糖尿病黃斑水腫 (DME) 患者的I期臨床試驗(yàn)（NCT05489718），預(yù)計(jì)將于今年完成該項(xiàng)研究。IBI333也在2022年11月開啟了一項(xiàng)針對(duì)nAMD的I期臨床試驗(yàn)（NCT05639530），預(yù)計(jì)將于今年10月完成主要研究內(nèi)容。自免領(lǐng)域，IL-23p19單抗IBI112（picankibart）治療中重度斑塊型銀屑病的II期研究（NCT05003531）于2022年8月達(dá)到主要終點(diǎn)。IBI112具有長給藥間隔和長期療效的明顯優(yōu)勢(shì)，年度給藥次數(shù)預(yù)計(jì)僅為5-6次，這是當(dāng)前主流銀屑病藥物所不能實(shí)現(xiàn)的。無論是諾華的司庫奇尤單抗，還是禮來的依奇珠單抗，抑或是強(qiáng)生的古塞奇尤單抗，其年給藥頻率都需7-16次。2022年12月，信達(dá)啟動(dòng)了IBI112治療銀屑病的III期臨床，計(jì)劃招募500例患者，將于今年9月初步完成。潰瘍性結(jié)腸炎也是IBI112嘗試涉足的疾病領(lǐng)域，目前正處于II期臨床探索中。除了大分子單抗，信達(dá)旗下還有一款小分子靶向藥物IBI353（Orismilast）瞄準(zhǔn)了存在巨大臨床需求的銀屑病市場(chǎng)。IBI353是信達(dá)從UNION therapeutics引進(jìn)的下一代PDE4抑制劑，具有廣泛的抗炎特性。II期臨床顯示，對(duì)比安慰劑，三種劑量的IBI353均顯著改善了中重度銀屑病患者的銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）。信達(dá)已于2022年啟動(dòng)了國內(nèi)I期橋接試驗(yàn)，今年將加入U(xiǎn)NION的國際多中心III期臨床。
展望：強(qiáng)勁發(fā)力商業(yè)化展望2023，這將是信達(dá)商業(yè)化管線快速成長的一年。CAR-T治療藥物伊基侖賽注射液治療多發(fā)性骨髓瘤，PCSK-9抑制劑托萊西單抗治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常，PI3Kδ抑制劑帕薩利司（Parsaclisib）治療濾泡性淋巴瘤這3項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)已遞交并獲得受理，有望持續(xù)豐富上市產(chǎn)品陣容。信達(dá)還預(yù)計(jì)將在今年申報(bào)KRAS G12C抑制劑IBI351上市，擬適應(yīng)癥為二線治療KRAS G12C突變型的晚期NSCLC患者。目前，IBI351已被NMPA納入突破性治療藥物品種。新一代ROS1抑制劑他雷替尼（IBI344）作為NSCLC二線療法的上市申請(qǐng)也將于今年遞交，該藥物由信達(dá)與葆元醫(yī)藥共同開發(fā)。至2027年，信達(dá)預(yù)計(jì)上市產(chǎn)品將從原有的8款擴(kuò)增至15-20款，并期望在未來五年實(shí)現(xiàn)200億人民幣產(chǎn)品營收的目標(biāo)。信達(dá)的長期愿景是2026-2030年躋身國際一流的biopharma。聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容
