多年來(lái)，PD-1和PD-L1一直主導(dǎo)腫瘤免疫療法（IO）臨床試驗(yàn)的單一療法和聯(lián)合療法。2022年，這種趨勢(shì)終于開(kāi)始出現(xiàn)變化。近日，Nature Reviews Drug Discovery報(bào)道了免疫療法最新的臨床試驗(yàn)趨勢(shì)。這項(xiàng)分析主要基于美國(guó)癌癥研究所（CRI）統(tǒng)計(jì)的2018年至2022年期間的9007項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

IO臨床試驗(yàn)新動(dòng)向:PD-1/PD-L1單抗臨床試驗(yàn)數(shù)量下降

2022年，IO試驗(yàn)總數(shù)量相對(duì)前幾年有所下降。其中，臨床I期和III期試驗(yàn)數(shù)量繼續(xù)增加，而臨床II期試驗(yàn)數(shù)量同比下降6.4%。這表明申辦者在將臨床I期項(xiàng)目推入臨床II期時(shí)更加謹(jǐn)慎。

從適應(yīng)癥來(lái)看，部分疾病臨床在研數(shù)量出現(xiàn)下滑，包括頸癌（-31.0%）、呼吸道和/或胸部惡性腫瘤（-24.7%）、皮膚癌（-9.8%）、消化系統(tǒng)和/或胃腸道腫瘤（-8.3%）等。其中皮膚癌連續(xù)2年下降，2021年已同比下降7.9%。也有一些適應(yīng)癥數(shù)量上升，如不同類型的實(shí)體瘤（20.2%）、血液瘤（4.7%）、婦科腫瘤（3.7%）和泌尿生殖系統(tǒng)癌癥（1.7%）。值得注意的是，2022年實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)數(shù)量急劇增加，這主要是由于臨床I期項(xiàng)目增長(zhǎng)超過(guò)25%。

2018年以來(lái)，靶向T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)劑（TIM）的臨床試驗(yàn)連續(xù)同比增加，2022年首次出現(xiàn)下滑。此外，2020年以來(lái)，靶向其他靶標(biāo)的免疫調(diào)節(jié)劑（OIM）和腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)數(shù)量穩(wěn)步增加。

IO臨床試驗(yàn)中不同藥物模態(tài)趨勢(shì)變化（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

TIM臨床試驗(yàn)數(shù)量下降的主要原因是TIM單抗數(shù)量同比下降9.5%。TIM單抗主要包括抗PD-1/PD-L1單抗，相比去年同期臨床試驗(yàn)數(shù)量下降10.3%；此外，靶向TIGIT的單抗數(shù)量也出現(xiàn)5.6%的下滑。相反，作用于CTLA-4和LAG-3的單抗數(shù)量分別上漲17.9%和36.8%。

TIM臨床試驗(yàn)變化趨勢(shì)分析（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

TIM單抗臨床試驗(yàn)變化趨勢(shì)分析（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

雙抗/多抗、細(xì)胞療法、OIM熱度攀升

2018年以來(lái)，TIM中的雙抗和多抗數(shù)量逐年遞增，2022年上漲9%。其中，T細(xì)胞接合器2022年增長(zhǎng)13.3%。CD20和CD19是T細(xì)胞接合器中最為熱門的靶標(biāo)之一。CD20臨床在研數(shù)量逐年遞增，2022年排名榜首。

T細(xì)胞接合器在研項(xiàng)目變化情況（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

2018年以來(lái)，細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)數(shù)量逐年增加。2018年至2022年期間嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法占50%以上，其中2022年增長(zhǎng)幅度為5.6%。然而，其他T細(xì)胞、NK細(xì)胞和細(xì)菌療法的數(shù)量正在快速增長(zhǎng)。適應(yīng)癥方面，2022年細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中的臨床試驗(yàn)數(shù)量增長(zhǎng)14.2%，占比達(dá)47.07%。

細(xì)胞療法在研項(xiàng)目藥物模態(tài)變化（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

OIM在IO臨床試驗(yàn)的數(shù)量在2022年迅速增長(zhǎng)。其中，重組或融合蛋白是OIM領(lǐng)域最為火熱的藥物形式，2022年增長(zhǎng)達(dá)8%。從靶標(biāo)來(lái)看，白介素（尤其是IL-2）及其受體占據(jù)主要地位，其他的熱門靶標(biāo)還包括CD47和Toll-樣受體（如TLR3）等。

OIM臨床管線變化趨勢(shì)及其主要靶標(biāo)分析（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

展望

與以前年度相比，2022年IO臨床試驗(yàn)出現(xiàn)了較大變化。經(jīng)過(guò)十多年的發(fā)展，IO臨床試驗(yàn)數(shù)量有所減少，而這種變化主要由抗PD-1/PD-L1單抗臨床II期試驗(yàn)數(shù)量減少導(dǎo)致。一方面，許多PD-1/PD-L1單抗專利將在未來(lái)幾年內(nèi)陸續(xù)到期；另一方面，申辦方在推進(jìn)自身拳頭產(chǎn)品和IO組合開(kāi)發(fā)進(jìn)度時(shí)更加謹(jǐn)慎、更具選擇性，上述兩個(gè)原因可能是這種趨勢(shì)的導(dǎo)火索。

伴隨著PD-1/PD-L1單抗臨床II期試驗(yàn)數(shù)量下降的另一個(gè)趨勢(shì)是新的治療方式（如細(xì)胞療法、雙抗）和靶向其他蛋白IO療法的臨床I期試驗(yàn)數(shù)量上升。這種現(xiàn)象釋放出IO領(lǐng)域健康發(fā)展的信號(hào)：以新的藥物作用模態(tài)和作用機(jī)理來(lái)對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行刺激和重編程，而不是不斷推進(jìn)PD-1/PD-L1單抗與其他藥物聯(lián)用的臨床進(jìn)度。

參考資料：

Ana Rosa Saez-Ibanez et al. Immuno-oncology clinical trials take a turn beyond PD1/PDL1 inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery. 2023.

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