2023-05-06 15:05:37來源： 醫(yī)藥地理PRO瀏覽量：405
2023年4月14-19日，美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會在美國佛羅里達州奧蘭多召開。作為全球范圍內(nèi)備受矚目的癌癥研究會議，大會上發(fā)布了諸多癌癥領(lǐng)域的重磅研究結(jié)果，吸引行業(yè)的關(guān)注。近期，醫(yī)藥地理pro將發(fā)布一系列此次AACR大會上發(fā)表的重磅研究，供醫(yī)藥同仁參考。
先聲醫(yī)藥旗下腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新藥公司先聲再明在AACR（美國癌癥研究協(xié)會）2023年會上以口頭報告的形式分享了公司自研的新型Cbl-b抑制劑和SMARCA2蛋白降解劑SCR-9140的臨床前數(shù)據(jù)。
關(guān)于Cbl-b抑制劑
E3泛素連接酶Cbl-b（Casitas B細胞淋巴瘤蛋白b）在多種免疫細胞內(nèi)表達，通過促進泛素化作用，導(dǎo)致下游信號蛋白(如Vav1, PLCγ)降解，負向調(diào)節(jié)免疫功能。Cbl-b敲除的小鼠對移植瘤具有抵抗性。Cbl-b有望成為一種新型細胞內(nèi)免疫檢查點藥物靶點。
先聲再明對一組自研的Cbl-b抑制劑新型分子進行了臨床前鑒定，進一步確定了若干高親和力分子，其對CBL-b的選擇性比c-CBL高10倍，能夠強力抑制Cbl-b。
在不同細胞系（Jurkat T細胞、小鼠脾細胞、人類外周血單核細胞等）體外研究中，這些CBL-b抑制劑能顯著提升免疫細胞的激活，同時增強了白介素2（IL-2）的分泌，以及引發(fā)了多種細胞因子反應(yīng)。RNA測序分析顯示，Cbl-b抑制劑上調(diào)了多種免疫相關(guān)基因并增強了抗腫瘤免疫反應(yīng)。而前列腺素E2（PGE2）引起的免疫抑制性反應(yīng)可被CBL-b抑制劑阻斷，提示CBL-b抑制劑對免疫抑制性微環(huán)境有對抗作用。
在動物體內(nèi)研究中，同樣觀察到CBL-b抑制劑提升小鼠的IL-2和γ干擾素水平，以及對腫瘤生長的抑制作用，并且與PD-1抑制劑具有協(xié)同效應(yīng)。相關(guān)結(jié)果表明，這一組新型分子有成為抗腫瘤治療候選新藥的潛力，值得進一步探索。
關(guān)于SMARCA2蛋白降解劑SCR-9140
體外研究顯示，SCR-9140對SMARCA2的選擇性相比SMARCA4的選擇性高100倍，并在4小時內(nèi)可以快速降解超過90%的SMARCA2蛋白。這種選擇性降解能力在小鼠、狗、猴和人類細胞系（PBMC）中都得到了驗證。而在具有SMARCA4缺失的多種惡性腫瘤細胞系中，SCR-9140有效降解SMARCA2的同時對細胞增殖有顯著抑制作用。此外，SCR-9140 對 WI-38（人肺成纖維細胞）、THLE-2（人肝細胞）和人 PBMC 等非惡性細胞表現(xiàn)出弱細胞毒性，使其具有更大的治療窗口。
在體內(nèi)移植瘤模型研究中顯示，SCR-9140 有效抑制非小細胞肺癌的腫瘤生長，并且與 SMARCA2 的降解密切相關(guān)。相關(guān)劑量并未影響動物體重，提示其安全性較好。綜合而言，SCR-9140在體外和體內(nèi)均顯示出高效的SMARCA2選擇性降解力，以及誘導(dǎo) SMARCA4 缺失細胞的合成致死能力，而對正常細胞較為安全。
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