GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，與受體結(jié)合后，能以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，發(fā)揮降糖功效；同時(shí)還可以延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量，具有減重效果。

但內(nèi)源性GLP-1在血漿中的穩(wěn)定性較差，容易被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解，半衰期不足2分鐘，這就直接限制了天然GLP-1的應(yīng)用場(chǎng)景。GLP-1類(lèi)似物因此催生，結(jié)構(gòu)經(jīng)修飾后半衰期得以延長(zhǎng)，可穩(wěn)定調(diào)節(jié)血糖水平。隨后，全球范圍內(nèi)陸續(xù)上市9款GLP-1R激動(dòng)劑，包括每日1~2次的短效皮下注射劑（艾塞那肽、利拉魯肽等）以及每周1次的長(zhǎng)效皮下注射劑（度拉糖肽、司美格魯肽等）。

在每周1次長(zhǎng)效注射劑出現(xiàn)以前，利拉魯肽憑借更低的注射頻率以及更優(yōu)的療效有過(guò)相當(dāng)長(zhǎng)的一段高光時(shí)刻，是短效劑中的銷(xiāo)量佼佼者，不過(guò)銷(xiāo)售巔峰僅維持到2018年。以度拉糖肽為代表的GLP-1R激動(dòng)劑在實(shí)現(xiàn)從短效到長(zhǎng)效的蛻變后，憑借既能降低胃腸道反應(yīng)又可以維持療效的優(yōu)勢(shì)快速推動(dòng)了GLP-1R藥物的市場(chǎng)規(guī)模放大，并且從一眾明星降糖藥物中脫穎而出。2022年GLP-1R激動(dòng)劑更是以合計(jì)200億美元的規(guī)模在糖尿病市場(chǎng)獨(dú)占鰲頭。

從GLP-1類(lèi)藥物近10年的銷(xiāo)售曲線(xiàn)可以看出：1）糖尿病適應(yīng)癥中，受長(zhǎng)效劑的沖擊，短效劑失去了增長(zhǎng)動(dòng)力，開(kāi)始黯然落幕；而司美格魯肽（Ozempic）以及度拉糖肽兩款長(zhǎng)效制劑增長(zhǎng)勢(shì)頭強(qiáng)勁，霸主地位難以撼動(dòng)；目前口服司美格魯肽片（Rybelsus）已率先出線(xiàn)，拉開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)帷幕；2）肥胖適應(yīng)癥中，明確減重功效的利拉魯肽（Saxenda）抵不過(guò)短效的硬傷，2022年增速已被晚五年半上市的同門(mén)競(jìng)品司美格魯肽（Wegovy）遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩開(kāi)。

總體而言，優(yōu)異的降糖效果以及明確的心血管獲益已經(jīng)為長(zhǎng)效GLP-1R激動(dòng)劑贏得了最大的糖尿病市場(chǎng)份額。GLP-1藥物未來(lái)還能增長(zhǎng)嗎？答案幾乎是肯定的。

事實(shí)上，多肽口服技術(shù)的探索已歷經(jīng)幾十年，主要壁壘在于遞送技術(shù)的不完美。多肽口服首先需要借助載體遞送，穿過(guò)譬如胃酸、胃腸道酶、腸道黏膜、腸道上皮細(xì)胞等多個(gè)屏障才能被吸收；但吸收并不意味著生物利用度高，腸道吸收后進(jìn)入血液循環(huán)，再分布到作用部位，最終能發(fā)揮療效的活性藥物量極具不穩(wěn)定性，因此生物利用度成為制約多肽口服化的關(guān)鍵性因素^[1]。

口服司美格魯肽的成功推出得益于SNAC技術(shù)。SNAC全稱(chēng)為N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸鈉，源自Emisphere（已被諾和諾德收購(gòu)）的Eligen平臺(tái)，是基于該平臺(tái)篩選出來(lái)的高效促滲透劑，不僅能局部升高pH為司美格魯肽片創(chuàng)造堿性環(huán)境，避免被酸性胃蛋白酶降解，還能增強(qiáng)膜通透性，促進(jìn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，增加胃內(nèi)吸收，而胃內(nèi)吸收也避免了腸道屏障影響。

諾和諾德啟動(dòng)了包含9項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)的大型PIONEER研究項(xiàng)目，共納入10000多例成人2型糖尿病患者，探索了司美格魯肽片用于年齡、BMI、HbA1c、背景用藥、種族等不同基線(xiàn)亞組2型糖尿病患者的有效性與安全性，結(jié)果不負(fù)眾望，大獲成功。

其中，在與西格列汀、恩格列凈、利拉魯肽（1.8mg）以及度拉糖肽（0.75mg）進(jìn)行頭對(duì)頭研究時(shí)，Rybelsus 7mg以及14mg劑量組均展現(xiàn)出更顯著的HbA1c降幅、更優(yōu)的血糖達(dá)標(biāo)率和減重效果；此外，Rybelsus耐受性良好，安全性各組類(lèi)似，不過(guò)惡心等副作用發(fā)生率以及嚴(yán)重程度略高于對(duì)照組。

PIONEER項(xiàng)目部分結(jié)果（來(lái)源：諾和諾德官網(wǎng)）

顯然，多肽口服劑型的破局之路仍面臨諸多挑戰(zhàn)，成功的只是少數(shù)。而小分子GLP-1R激動(dòng)劑優(yōu)勢(shì)非常明顯，既能避開(kāi)多肽口服技術(shù)瓶頸，又能提高患者依從性。行業(yè)開(kāi)始把目光聚焦在非肽類(lèi)小分子GLP-1R激動(dòng)劑的研發(fā)上，試圖從源頭上規(guī)避吸收以及生物利用度受限等難點(diǎn)。

GLP-1R屬于B類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其正構(gòu)位點(diǎn)高度保守，難以實(shí)現(xiàn)高選擇性，而且受體與多肽的結(jié)合模式以及激活機(jī)制復(fù)雜^[2]，從海量化合物中篩選到能替代天然肽類(lèi)的合適小分子配體困難重重，開(kāi)發(fā)壁壘極高。即便如此，仍有不少拓荒者，畢竟誰(shuí)也不愿意錯(cuò)過(guò)打造一款超級(jí)重磅炸彈的機(jī)會(huì)。

糖尿病領(lǐng)域巨頭禮來(lái)迅速嗅出口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑潛在誘人市場(chǎng)，2018年花費(fèi)5000萬(wàn)美元首付款直接買(mǎi)斷Chugai處于臨床前階段的LY3502970的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。LY3502970是一種新型、高效、口服的非肽類(lèi)GLP-1R激動(dòng)劑。臨床前研究表明，LY3502970降糖效果與艾塞那肽相當(dāng)。在食蟹猴中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，LY3502970的半衰期為3.4~4.6h，生物利用度達(dá)到21~28%。

I期臨床研究顯示，LY3502970組患者HbA1c降幅1.5～1.8%（安慰劑組降幅為0.4%），減重1.6～5kg（安慰劑組體重增加0.5kg），最常見(jiàn)的不良事件是惡心（47.1%）、食欲下降（45.1%）和嘔吐（43.1%），并隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而減輕。

目前，LY3502970用于2型糖尿病以及肥胖的II期研究已完成，對(duì)比甘精胰島素（個(gè)性化劑量，每日1次）用于心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者的III期臨床研究也在緊鑼密鼓進(jìn)行中。

從入局時(shí)間來(lái)看，禮來(lái)并不算早，但不到5年的時(shí)間就將買(mǎi)入的產(chǎn)品火速推進(jìn)到III期臨床，搶占先機(jī)成為全球進(jìn)展最快的小分子GLP-1R激動(dòng)劑玩家，足見(jiàn)其對(duì)該賽道、這款產(chǎn)品的信心以及領(lǐng)跑口服降糖/減肥市場(chǎng)的決心。當(dāng)然，先人一步的LY3502970，每一步臨床進(jìn)展都會(huì)牽動(dòng)全球玩家的心情起伏。如果數(shù)據(jù)優(yōu)異，手握爆款產(chǎn)品度拉糖肽、替爾泊肽的禮來(lái)在GLP-1R賽道的地位將更難逾越。

最新公布的臨床研究數(shù)據(jù)足夠振奮人心，兩款小分子的降糖以及減重效果不相上下。首先來(lái)看，分為5個(gè)劑量組的IIb期研究：每日口服2次（BID）Danuglipron，為期16周，能明顯降低患者的HbA1c水平、空腹血糖（FPG）水平以及體重。其中，最高劑量組（120mg）平均減重4.6kg。

Danuglipron不同劑量組IIb期研究（來(lái)源：輝瑞官網(wǎng)）

高劑量下降糖、減重效果更佳。IIa期研究數(shù)據(jù)顯示，200mg BID治療12周后，患者HbA1c降低1.57%，體重減輕約5.4kg。

另一款小分子PF-07081532每日只需口服1次，使用頻率更占優(yōu)勢(shì)。針對(duì)2型糖尿病和肥胖癥患者的為期4-6周的Ib期初步臨床顯示，經(jīng)治后的2型糖尿病患者平均每日血糖（MDG）、空腹血糖均顯著下降；2型糖尿病、肥胖患者的體重也呈劑量依賴(lài)性降低，最高劑量組（180mg）平均減重約5kg。

小分子GLP-1R激動(dòng)劑的篩選難度不言而喻，能拿到高活性的候選產(chǎn)品已是重大突破，如果臨床試驗(yàn)再有漂亮的數(shù)據(jù)，高額回報(bào)不在話(huà)下。有了巨頭當(dāng)排頭兵，探索小分子GLP-1R賽道的可行性，國(guó)內(nèi)研發(fā)熱度日益高漲。

華東醫(yī)藥在小分子GLP-1R賽道布局頗為全面，引進(jìn)+自研相結(jié)合，擁有2款候選藥物。TTP273片來(lái)自vTv Therapeutics，國(guó)外IIa期臨床結(jié)果顯示：每日1次150mg劑量組以及每日2次150mg劑量組均能降低HbA1c以及體重，不過(guò)國(guó)外III期臨床遲遲未啟動(dòng)。目前，TTP273國(guó)內(nèi)II期臨床研究已完成，華東醫(yī)藥也順勢(shì)踏入全球研發(fā)進(jìn)度第一梯隊(duì)。自研創(chuàng)新藥HDM1002進(jìn)度也緊隨其后，已分別在國(guó)內(nèi)外申報(bào)臨床。

深耕慢病領(lǐng)域的信立泰，已逐步將業(yè)務(wù)重心拓展到糖尿病領(lǐng)域，并開(kāi)始發(fā)力GLP-1R賽道，旗下自研SAL0112片是一款GLP-1R小分子偏向激動(dòng)劑，目前已采取中美雙報(bào)，進(jìn)入I期臨床階段。

銳格醫(yī)藥是國(guó)內(nèi)最早一批將口服GLP-1R小分子藥物推進(jìn)臨床的創(chuàng)新企業(yè)，基于旗下人工智能加速新藥研發(fā)rCARD?平臺(tái)成功開(kāi)發(fā)出的每日口服1次小分子RGT-075已于2022年3月底在美國(guó)啟動(dòng)II期臨床。據(jù)公開(kāi)消息，針對(duì)2型糖尿病患者的多劑量I期臨床初步中期結(jié)果顯示，與安慰劑相比，RGT-075安全性與耐受性良好，并且能顯著降低患者血糖和體重。

此外，誠(chéng)益生物、碩迪生物、先為達(dá)生物、聞泰醫(yī)藥、德睿智藥在內(nèi)的創(chuàng)新藥企也開(kāi)始奮起直追。

結(jié)語(yǔ)

科學(xué)無(wú)止境，GLP-1R的故事也絕不止于小分子，超長(zhǎng)效GLP-1R初露鋒芒，GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)已形成角逐之勢(shì)，甚至GLP1R/GCGR/GIPR三靶點(diǎn)都開(kāi)始躍躍欲試......未來(lái)GLP-1R賽道也勢(shì)必會(huì)衍變出新的降糖、減重治療格局。

參考資料：

[2]Non‐peptide agonists and positive allosteric modulators of glucagon‐like peptide‐1 receptors: Alternative approaches for treatment of Type 2 diabetes.

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