2023年的禮來(lái)，風(fēng)頭無(wú)兩。減肥、AD等大慢病管線產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)捷報(bào)頻傳，大大拉升了投資人的預(yù)期，也使得禮來(lái)的市值一舉突破4000億美元，成功登頂全球藥企市值TOP1寶座。
從當(dāng)前的業(yè)務(wù)收入體量上看，禮來(lái)并不是制藥巨頭中最大的一個(gè)，甚至營(yíng)收排名也在10名開(kāi)外。那為何投資人對(duì)其有這么高的預(yù)期呢？究其根本，還是產(chǎn)品為王。從胰島素到GLP-1，從百憂解到Donanemab，禮來(lái)始終堅(jiān)守在糖尿病和神經(jīng)疾病領(lǐng)域，并持續(xù)加大研發(fā)投入，才有了今天源源不斷的新藥產(chǎn)出。減肥、AD能有當(dāng)下的熱度，說(shuō)是禮來(lái)創(chuàng)造了屬于自己的風(fēng)口也不為過(guò)。
減肥：從度拉糖肽到替爾泊肽，
新一代GLP-1新星崛起
“十個(gè)人中，九個(gè)想減肥?！边@句話雖然夸張了點(diǎn)，但也可以看出減肥市場(chǎng)有多火熱。不管是為了美麗，還是為了健康，上到耄耋老人，下到垂髫孩童，都有控制體重的需求。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，隨著越來(lái)越多的減肥產(chǎn)品問(wèn)世，全球減肥藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)在2025年將達(dá)到64億美元，國(guó)內(nèi)也將達(dá)到87億元，前景廣闊。
目前，全球范圍內(nèi)最出圈、賣得最好的產(chǎn)品當(dāng)屬GLP-1R（胰高血糖素樣肽-1受體）激動(dòng)劑司美格魯肽。該產(chǎn)品自2021年6月獲批用于減肥（商品名：Wegovy）以來(lái)，銷售額就一路高歌，2022年斬獲了8.77億美元，今年Q1收入更是高達(dá)6.61億美元。GLP-1是人體胃腸道黏膜分泌的一種天然腸促胰島素激素，與受體結(jié)合后，能以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，發(fā)揮降糖功效。后來(lái)隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)GLP-1還能延緩胃排空，抑制食欲，減少進(jìn)食量，從而減輕患者體重。于是藥企們紛紛開(kāi)始挖掘GLP-1受體激動(dòng)劑在減肥上的應(yīng)用，直到2014年利拉魯肽獲批用于治療肥胖，才正式開(kāi)啟了GLP-1受體激動(dòng)劑的減肥生涯。2021年6月，司美格魯肽減肥適應(yīng)癥的擴(kuò)展進(jìn)一步掀起了減肥藥的開(kāi)發(fā)熱潮，也徹底拉開(kāi)了降糖藥成為“減肥神器”的序幕。作為糖尿病領(lǐng)域王者的禮來(lái)自然也沒(méi)有錯(cuò)過(guò)這班列車。其實(shí)早在2014年，它就推出了自己的第一款GLP-1R激動(dòng)劑度拉糖肽（商品名：Trulicity），并在市場(chǎng)上大獲成功。不過(guò)禮來(lái)并沒(méi)有擴(kuò)展度拉糖肽的減肥適應(yīng)癥，而是將目光瞄向了tirzepatide（替爾泊肽，每周注射1次）身上。
Tirzepatide是一款GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑，與單一GLP-1R受體激動(dòng)劑相比，降糖減重效果更優(yōu)，被視為司美格魯肽最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。在一項(xiàng)頭對(duì)頭臨床SURPASS-2研究中，tirzepatide 3個(gè)劑量（5mg，10mg，15mg）在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和體重方面均優(yōu)于司美格魯肽1mg。而且該產(chǎn)品自2022年5月獲FDA批準(zhǔn)治療2型糖尿病到今年第一季度，不足一年已累計(jì)收入10.51億美元，成為新的重磅炸彈，可見(jiàn)其后勁十足。在減肥適應(yīng)癥上，tirzepatide同步啟動(dòng)了多項(xiàng)III期研究，其中SURMOUNT-1和SURMOUNT-2兩項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)已讀出。結(jié)果顯示，針對(duì)非2型糖尿病的肥胖患者，與安慰劑相比，tirzepatide組患者體重較基線變化百分比更高，體重減輕至少5%的比例也更高；針對(duì)肥胖或超重的2型糖尿病成人患者，較高劑量tirzepatide（15mg）可使患者在72周內(nèi)減輕15.7%的體重，即15.6kg，而較低劑量tirzepatide（10mg）可使患者體重減輕13.4%，即13.5kg。基于上述數(shù)據(jù)，禮來(lái)已向FDA滾動(dòng)提交減重適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)明年可完成全部申報(bào)文件的提交。同時(shí)，外媒報(bào)道，禮來(lái)還將在該申請(qǐng)中使用一張優(yōu)先審評(píng)券，使審查時(shí)間由標(biāo)準(zhǔn)的10個(gè)月縮短至6個(gè)月，以加速tirzepatide減重適應(yīng)癥的上市。有分析師預(yù)測(cè)，未來(lái)tirzepatide的年銷售額有望達(dá)到500億美元，也許能成為新一代“藥王”。手握tirzepatide這張王牌，禮來(lái)并沒(méi)有止步不前。它還布局了其它減肥藥物，包括口服GLP-1R激動(dòng)劑orforglipron（III期）、GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑瑪仕度肽（III期）、GLP-1R/GCGR/GIPR激動(dòng)劑retatrutide（III期）、CALCR/ AMYR激動(dòng)劑 DACRA QW II（LY3541105，I期）和AMYR激動(dòng)劑LY3841136（I期）。
來(lái)源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)Orforglipron是禮來(lái)應(yīng)對(duì)諾和諾德司美格魯肽片劑挑戰(zhàn)，在2018年9月從中外制藥以5000萬(wàn)美元首付款引進(jìn)的一款口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑（每日1次）。I期研究結(jié)果表明，該藥具有注射用GLP-1R激動(dòng)劑同樣的降糖減重潛力。近日，禮來(lái)陸續(xù)啟動(dòng)了orforglipron 3項(xiàng)III期臨床，其中2項(xiàng)針對(duì)減重，1項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病。瑪仕度肽是由禮來(lái)和信達(dá)合作開(kāi)發(fā)的一款GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑。今年5月，該產(chǎn)品用于減肥的II期臨床數(shù)據(jù)公布。結(jié)果顯示，給藥26周，9mg劑量組的患者體重相較于基線的平均變化與安慰劑組的差值達(dá)到14.7Kg，達(dá)到主要研究終點(diǎn)。Retatrutide是禮來(lái)基于GIP肽序開(kāi)發(fā)的一款靶向GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽藥物，相比tirzepatide具有更強(qiáng)的減重能力(48周體重降低22-24%)，而且能夠減少肝臟脂肪。它是禮來(lái)祭出的又一武器，今年6月啟動(dòng)了減肥III期臨床，是全球進(jìn)展最快的三靶激動(dòng)劑。細(xì)看禮來(lái)在糖尿病和肥胖領(lǐng)域的布局，其產(chǎn)品不斷迭代升級(jí)，始終走在時(shí)代的前列，哪怕短暫落后也能及時(shí)跟上。從20世紀(jì)20年代的胰島素，到大殺四方的度拉糖肽，哪怕后來(lái)被司美格魯肽反超后又能迅速推出更強(qiáng)勁的tirzepatide，未來(lái)還有更多口服制劑、雙靶、三靶激動(dòng)劑在路上，由此可見(jiàn)禮來(lái)的成功并不是偶然，而是居安思危、敢于迎接挑戰(zhàn)的必然。
“蜀道難，難于上青天。”對(duì)于科學(xué)家們來(lái)說(shuō)，開(kāi)發(fā)出有效的阿爾茨海默?。ˋD）藥物就像攀爬蜀道一樣艱難，在此折戟的藥企不乏輝瑞、強(qiáng)生、羅氏等制藥巨頭。AD是一種起病隱匿、不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)退行性疾病，常發(fā)生于老年人身上，臨床表現(xiàn)主要為記憶力和認(rèn)知能力下降，以及日常生活能力進(jìn)行性減退。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有超過(guò)5500萬(wàn)人受AD影響，到2028年，AD藥物市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至94億美元。不過(guò)，由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，從1906年發(fā)現(xiàn)第一例患者至今，僅有7款A(yù)D藥物獲FDA批準(zhǔn)上市。其中基于膽堿酯酶開(kāi)發(fā)的他克林（1993，因不良反應(yīng)過(guò)大退市）、多奈哌齊（1996）、利斯的明（2000）和加蘭他敏（2001）療效始終不夠理想。2003年上市的NMDA受體拮抗劑美金剛也只能緩解癥狀，不能延緩疾病進(jìn)程。中間18年的空白后，2021年6月上市的Aβ單抗Aduhelm又飽受爭(zhēng)議，如今黯然退場(chǎng)。而今年1月進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的Leqembi表現(xiàn)究竟如何，尚需要時(shí)間來(lái)驗(yàn)證。在研AD藥物中，目前最值得期待的毋庸置疑是禮來(lái)的pGlu3-Aβ單抗Donanemab。今年5月，禮來(lái)宣布，Donanemab治療早期AD患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究達(dá)到主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，可顯著減緩患者認(rèn)知和功能的下降。與安慰劑相比，Donanemab使患者疾病進(jìn)展到下一階段的風(fēng)險(xiǎn)下降39%。此消息一出，禮來(lái)股價(jià)暴漲，一舉突破4000億美元市值瓶頸。實(shí)際上，這個(gè)成功來(lái)得并不容易，禮來(lái)在AD藥物研發(fā)的道路上已經(jīng)摸爬滾打了30余年，期間經(jīng)歷種種失敗的同時(shí)耗費(fèi)了大量的人力、物力和金錢。尤其是Solanezumab多項(xiàng)臨床研究的失敗給禮來(lái)造成了巨大的打擊，不僅數(shù)十億美元打了水漂，股價(jià)也應(yīng)聲大跌。Solanezumab的研究始于2000年初。禮來(lái)在發(fā)現(xiàn)Aβ抗體對(duì)小鼠的記憶具有改善作用后迅速著手開(kāi)發(fā)Aβ單抗Solanezumab，并將其臨床項(xiàng)目命名為“EXPEDITION”，即遠(yuǎn)征，由此可見(jiàn)禮來(lái)在此領(lǐng)域的堅(jiān)定和野心。然而未知的旅途注定充滿艱難險(xiǎn)阻。2012年，Solanezumab治療輕度至中度AD患者的III期EXPEDITION-1（n=1012）與EXPEDITION-2（n=1040）研究接連宣告失敗。結(jié)果顯示，Solanezumab既不能改善輕度至中度AD患者的記憶力以及認(rèn)知功能，也不能提高患者的生活自理能力；但二次亞組分析結(jié)果顯示，Solanezumab能一定程度上減緩疾病嚴(yán)重程度最輕AD患者的認(rèn)知功能。基于上述亞組結(jié)果，禮來(lái)決定把目光投向輕度AD患者，并于2013年7月啟動(dòng)了該藥物針對(duì)輕度AD患者的III期EXPEDITION-3研究（n=2100）。遺憾的是，該研究又在2016年以失敗告終。今年3月，Solanezumab治療有淀粉樣斑塊但無(wú)疾病臨床癥狀（又稱為阿爾茨海默病臨床前階段）患者的III期A4研究同樣未達(dá)主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。至此，這款歷經(jīng)20多年開(kāi)發(fā)的藥物算是徹底劃上了個(gè)句號(hào)。道阻且長(zhǎng)，行則將至。長(zhǎng)時(shí)間的失意并沒(méi)有磨滅禮來(lái)渴望克服AD的斗志，Donanemab便是很好的證明。Donanemab是一款靶向被稱為N3pG的修飾化β淀粉樣蛋白斑塊的在研抗體藥物，可以快速清除淀粉樣蛋白斑塊。今年1月，禮來(lái)收到FDA就該產(chǎn)品治療早期AD上市申請(qǐng)發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL），拒絕批準(zhǔn)的原因是申請(qǐng)材料中有關(guān)至少12個(gè)月藥物暴露量數(shù)據(jù)的患者數(shù)量有限。好在Donanemab III期TRAILBLAZER-ALZ 2的成功讓禮來(lái)再次看到了曙光。禮來(lái)表示，將盡快在全球進(jìn)行監(jiān)管提交，同時(shí)預(yù)計(jì)本季度向FDA遞交上市申請(qǐng)以尋求加速批準(zhǔn)。此外，禮來(lái)管線中還有款Donanemab的后續(xù)產(chǎn)品Remternetug，靶向僅存在于腦淀粉樣蛋白斑塊中的淀粉樣β肽第3個(gè)氨基酸的焦谷氨酸修飾，被稱為“下一代抗淀粉樣蛋白抗體”。今年，Remternetug開(kāi)展了兩項(xiàng)治療早期AD的國(guó)際多中心III期臨床，最后的結(jié)果讓我們拭目以待。根據(jù)外媒的采訪，禮來(lái)之所以在AD研究上持續(xù)投入重金的原因是其戰(zhàn)略方向決定了更傾向于追求對(duì)生命科學(xué)產(chǎn)生重大影響力的藥物，而不是專注于風(fēng)險(xiǎn)較小的漸進(jìn)式藥物。再加上長(zhǎng)期對(duì)胰島素的依賴以及在腫瘤領(lǐng)域的式微，讓禮來(lái)對(duì)AD領(lǐng)域更是勢(shì)在必得。如今Donanemab取得突破性進(jìn)展，也算是讓禮來(lái)初見(jiàn)曙光。
疼痛：逆潮流而動(dòng)，開(kāi)發(fā)新療法
減肥、AD外，疼痛也是禮來(lái)重點(diǎn)關(guān)注的疾病方向之一。其實(shí)，疼痛一直是個(gè)老生常談的話題，也是醫(yī)藥行業(yè)最初瞄向的目標(biāo)之一，數(shù)十億人受此影響，市場(chǎng)空間巨大。但隨著時(shí)代的進(jìn)展，各大藥企早已將主要精力轉(zhuǎn)向腫瘤等疾病，對(duì)疼痛領(lǐng)域的關(guān)注度日漸減少。禮來(lái)首席科學(xué)官和醫(yī)學(xué)官Dan Skovronsky在接受外媒采訪時(shí)表示，目前很少有大型制藥公司投資開(kāi)發(fā)新型疼痛療法。而大型藥企對(duì)此興趣枯竭的原因不僅是由于新療法開(kāi)發(fā)難度大，也有監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)疼痛類藥物監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)尤其是安全性閾值要求高的因素。但禮來(lái)卻將專注開(kāi)發(fā)該領(lǐng)域的新療法。禮來(lái)為什么要“逆行業(yè)潮流而動(dòng)”呢？Dan Skovronsky表示：“醫(yī)藥行業(yè)的很多人只會(huì)追求當(dāng)下的風(fēng)口，但這就已經(jīng)晚了10年。而我們做的就是將事情前置，跟蹤和追求10年后會(huì)流行的東西，并努力使其成功?！?/span>當(dāng)然，禮來(lái)在疼痛領(lǐng)域并不是從零開(kāi)始。該公司目前已有3款疼痛類藥物上市，分別為度洛西汀、galcanezumab和lasmiditan。度洛西汀是一款選擇性5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑，最初獲批用于治療抑郁癥，后來(lái)陸續(xù)擴(kuò)展了糖尿病周圍神經(jīng)痛、纖維肌痛、慢性肌肉骨骼疼痛等適應(yīng)癥。2004年在美國(guó)上市之后，度洛西汀銷售額突飛猛進(jìn)，很快成為“重磅炸彈”級(jí)產(chǎn)品。不過(guò)后期由于專利到期和仿制藥沖擊，度洛西汀收入下滑明顯，2022年僅有2.83億美元。Galcanezumab是一款靶向降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的全人源單抗，曾獲FDA突破性療法認(rèn)定，目前已獲批用于預(yù)防性治療偏頭痛和成人陣發(fā)性叢集性頭痛，在中國(guó)的上市申請(qǐng)也已獲受理。自2018年上市以來(lái)，Galcanezumab銷售額持續(xù)增長(zhǎng)，2022年銷售額為6.51億美元，同比增長(zhǎng)13%。今年1月，藹睦醫(yī)療引入了該產(chǎn)品在中國(guó)大陸的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。Lasmiditan是一款三叉神經(jīng)通路中的5-羥色胺1F（5-HT1F）類受體激動(dòng)劑，可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，緩解偏頭痛癥狀。該藥最初由禮來(lái)開(kāi)發(fā)，在2005年以100萬(wàn)美元被授權(quán)給了CoLucid。2017年1月，禮來(lái)收購(gòu)CoLucid公司，重新獲得lasmiditan。2019年10月，該產(chǎn)品率先在美國(guó)上市，成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)5-HT1F受體激動(dòng)劑。不過(guò)lasmiditan市場(chǎng)表現(xiàn)并不理想，2022年僅收入了3390萬(wàn)美元。此外，通過(guò)引進(jìn)和自研，禮來(lái)還布局了用于慢性疼痛的SSTR4激動(dòng)劑LY3556050、P2X7受體拮抗劑LY3857210和EPR/TGF-α單抗fepixnebart，以及偏頭痛藥物PACAP38單抗LY3451838、神經(jīng)痛藥物AT2R抑制劑CFTX-1554。禮來(lái)疼痛和神經(jīng)退行性變研究與開(kāi)發(fā)副總裁Mark Mintun透露，公司還有三或四個(gè)項(xiàng)目正在快速推進(jìn)中，并有希望進(jìn)入臨床階段，其中一些資產(chǎn)針對(duì)的更是公認(rèn)的困難目標(biāo)。互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)有句名言：“站在風(fēng)口上，豬都能飛起來(lái)?！钡Y來(lái)的成功并不是踩中風(fēng)口，而是在經(jīng)年累月中將專注的領(lǐng)域變成了風(fēng)口。不管是在減肥還是AD，都是如此。疼痛領(lǐng)域未來(lái)究竟能否成為新的風(fēng)口，尚不得而知，但只有堅(jiān)持差異化布局、永遠(yuǎn)保持憂患意識(shí)，才能讓自己在激烈的創(chuàng)新藥環(huán)境中保持競(jìng)爭(zhēng)力。
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