新型冠狀病毒感染疾?。–oronavirus disease-19，Covid-19）在全球大流行，其合并或繼發(fā)細(xì)菌/真菌感染成為患者重癥化，甚至死亡的危險(xiǎn)因素之一。臨床中是否需要抗菌治療，如何合理使用抗菌藥物成為Covid-19臨床治療的難點(diǎn)之一。
2023年6月4日在第十六屆北京感染病和肝病論壇上，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)院劉正印教授分享“Covid-19與細(xì)菌/真菌感染”。
Covid-19是病毒感染性疾病，可引起肺炎表現(xiàn)，早期不合并細(xì)菌感染，后期可能合并細(xì)菌感染，而真菌感染往往出現(xiàn)在疾病更后期。因此，不推薦Covid-19患者常規(guī)使用抗生素。但在臨床實(shí)際中，很多Covid-19患者都使用了抗生素。病毒性肺炎的抗細(xì)菌治療存在很多問題，如果繼發(fā)細(xì)菌感染而未及時(shí)治療，疾病加重將導(dǎo)致死亡。Covid-19診治過程之中需要考慮抗細(xì)菌治療？
Covid-19合并細(xì)菌感染和繼發(fā)感染薈萃分析多來自于中國的數(shù)據(jù)，顯示合并細(xì)菌感染的數(shù)量較少，而Covid-19重癥細(xì)菌學(xué)檢出率高，在所有患者中占10%，重癥患者占41%，因此重癥患者與非重癥患者在細(xì)菌感染治療中的方案是截然不同的，考慮的病原菌也是不同的。
Covid-19死亡患者約50%繼發(fā)細(xì)菌感染，導(dǎo)致膿毒癥和增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，可能是導(dǎo)致患者死亡的重要因素之一。因此，Covid-19診治過程之中需要考慮抗細(xì)菌治療。
Covid-19診治過程之中是否合理使用抗菌藥物？
Covid-19合并細(xì)菌感染和繼發(fā)感染薈萃分析顯示，大多數(shù)病人接受了抗生素治療（71.9%，95%CI 56.1-87.7%），而實(shí)際繼發(fā)感染僅14.3%，共感染僅3.5%；可見住院Covid-19患者細(xì)菌共感染相對少見，大多數(shù)病人不需要抗生素經(jīng)驗(yàn)治療。可見，Covid-19診治過程之中沒有合理使用抗菌藥物。Covid-19抗菌治療的科學(xué)與藝術(shù)？
診斷：任何疾病的診斷和鑒別診斷都必須依賴病史、癥狀、體征和輔助檢查。
潛伏期：基于目前的流行病學(xué)調(diào)查，潛伏期1-14天，多為3-7天。臨床表現(xiàn)：以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，少數(shù)病例伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹瀉等；值的注意的是，部分重癥患者病程中可為中低熱，甚至無明顯發(fā)熱。重癥患者多在一周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥。嚴(yán)重者快速進(jìn)展為ARDS、膿毒性休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙。亦可發(fā)生新冠病毒性腦炎、嗅覺喪失、心肌炎、腎損傷、皮損損害。實(shí)驗(yàn)室檢查：發(fā)病早期外周血白細(xì)胞總數(shù)正常或減低，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少；部分患者可出現(xiàn)肝酶、LDH、肌酶和肌紅蛋白增高（多為一過性）；部分危重者可見肌鈣蛋白增高；有報(bào)道稱63%出現(xiàn)蛋白尿，17%和27%肌酐和尿素氮升高，100%腎臟放射學(xué)異常；多數(shù)患者CRP和血沉升高，降鈣素原（PCT）正常；嚴(yán)重者D-二聚體升高、外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少；病毒性檢查：抗原+抗體（懷疑診斷后才開具）。
流感合并/繼發(fā)細(xì)菌肺炎的臨床特點(diǎn)
流感早期合并（co-infection）細(xì)菌感染：起病急、病情重、高熱持續(xù)不退、抗病毒無效；發(fā)熱后2-4天出現(xiàn)黃濃痰；影像學(xué)GGO、葉段實(shí)變或壞死；核心病原為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌；近年來銅綠假單胞菌有增加趨勢。
流感后繼發(fā)（secondary）細(xì)菌性肺炎（HAP/VAP）：通常在起病5-7天后出現(xiàn)病情反復(fù)（此時(shí)病毒滴度和發(fā)熱可能處在消退階段），表現(xiàn)為再發(fā)熱（雙峰熱）或熱度增高，伴濃痰+/-胸痛，嚴(yán)重者呼吸困難、休克；胸部影像學(xué)以葉段實(shí)變或壞死性肺炎；病原體符合院內(nèi)肺炎流行病學(xué)研究結(jié)果，包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等。流感合并/繼發(fā)細(xì)菌感染相關(guān)研究的啟示
1918-1919年西班牙H1N1流感死亡病例及死亡研究發(fā)現(xiàn)，直接死因可能是細(xì)菌二重感染；病原菌包括肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌及流感嗜血桿菌；1968-1969年香港H3N2流感常見細(xì)菌包括金黃色葡萄球菌；2009年甲流常見細(xì)菌包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌；在季節(jié)性流感和流感大流行中肺炎鏈球菌均為最常見致病菌。
重癥流感共感染發(fā)生率以及病原學(xué)變化趨勢：重癥流感合并“非病毒”感染呈現(xiàn)上升趨勢；核心致病菌如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌的分離率保持相對穩(wěn)定：其他致病菌感染有上升趨勢，如銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、曲霉。美國35個(gè)ICU 683名2009H1N1進(jìn)行為期1年隊(duì)列研究顯示：207例入院后72h出現(xiàn)細(xì)菌感染癥狀，起病時(shí)間為5.2d（0.3-10.1d），提示疾病早期是沒有細(xì)菌感染的，在5天后出現(xiàn)細(xì)菌感染癥狀。一項(xiàng)針對新冠肺炎的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PCT升高（≥0.5ng/ml）的患者發(fā)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)更高；PCT升高可能與合并細(xì)菌感染有關(guān)；因此，PCT有助于識別新冠肺炎是否合并細(xì)菌感染。
1周左右是關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，需綜合考慮發(fā)病時(shí)間、病情進(jìn)展、PCT等，參考病情嚴(yán)重性決策是否進(jìn)行抗菌治療。發(fā)病時(shí)間+影像學(xué)特征+PCT可輔助臨床決策。
（1）輕癥/普通Covid/無明確細(xì)菌感染證據(jù)不建議使用抗菌藥物PCT正常范圍＜0.05ng/ml；當(dāng)PCT達(dá)到0.5ng/ml，排除其他可能原因，則全身性細(xì)菌感染性可能性高，要密切隨訪；當(dāng)PCT水平達(dá)到2ng/ml時(shí)，基本都為嚴(yán)重膿毒癥；當(dāng)PCT水平達(dá)到10ng/ml時(shí)，幾乎均為感染性休克。
（2）進(jìn)展期需要評估是否合并和或繼發(fā)細(xì)菌感染（3）重型及危重型，如評估存在合并或繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染時(shí)可使用抗菌藥物重癥者往往病程已經(jīng)超過5-7天，多存在細(xì)胞免疫抑制，部分患者較大劑量使用糖皮質(zhì)激素，入住ICU，接受無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣等搶救措施，都是繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染的高危因素。
目前Covid-19并發(fā)侵襲性霉菌感染的管理面臨巨大挑戰(zhàn)。
CAPA患者血清GM陽性率低于IAPA患者，BALF-GM有助于建立早期IPA診斷；重癥Covid-19患者纖支鏡下發(fā)現(xiàn)斑塊、偽膜或潰瘍病變提示CAPA可能；Covid-19合并肺毛霉病缺乏特異性臨床表現(xiàn)，綜合影像、鏡檢/培養(yǎng)和PCR可建立診斷；厚壁空洞、鳥巢征和反暈征高度提示CAPM，氣道標(biāo)本鏡下發(fā)現(xiàn)寬大無分隔菌絲可建立早期診斷。
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