1

FDA 2023年上半年批準(zhǔn)的多肽擬肽藥物

2023年上半年FDA批準(zhǔn)的四款多肽擬肽藥物是Trofinetide, Rezafungin, flotufolastat F 18和nirmatrelvir/ritonavir。

●　化學(xué)結(jié)構(gòu)

Trofinetide 是glypromate的新型合成類似物，也稱為甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸 （GPE）。GPE是大腦中天然存在的蛋白質(zhì)和胰島素樣生長因子 1（IGF-1）的 N 末端三肽。^[3]而trofinetide相對于GPE的脯氨酸C^α上多出了一個甲基（圖3）。

●　雷特綜合征

Trofinetide（Daybue^TM）由Acadia開發(fā)，是2023年3月10日被FDA批準(zhǔn)用于治療Rett綜合征（雷特綜合征）的多肽藥物，它也因此成為了歷史上第一款被FDA批準(zhǔn)的雷特綜合征藥物。雷特綜合征是一種罕見病，伴有一系列認(rèn)知、運(yùn)動和自主神經(jīng)癥狀。它是一種復(fù)雜、罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙，通常由MECP2基因的基因突變引起。^[4] 其特征是嬰兒在6至18個月大之前有一段正常發(fā)育期，隨后出現(xiàn)顯著的發(fā)育倒退，伴有獲得性的溝通技巧和雙手使用功能的喪失。雷特綜合癥的癥狀還可能包括出現(xiàn)手部刻板，例如擰手和拍手，以及步態(tài)異常。在美國，雷特綜合癥影響了6000至9000名患者，其中已確診患者為4500名左右。Trofinetide的獲批對于人類與雷特綜合征抗?fàn)幍臍v史來說，無疑是具有里程碑意義的事件。

●　Trofinetide作用機(jī)理

大多數(shù)Rett綜合征病例與編碼甲基 CpG 結(jié)合蛋白2（MECP2）的基因發(fā)生功能喪失突變有關(guān)。MECP2是一種DNA結(jié)合蛋白，在基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮作用。^[2] 這些突變會導(dǎo)致突觸大腦皮層的突觸不成熟、導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)育異常的大腦膽固醇異常代謝，以及神經(jīng)元信號異常。^[5] Rett綜合征在女孩中比男孩更常見。

Trofinetide在雷特綜合征中的確切作用機(jī)制尚未完全闡明。在小鼠研究中，GPE 多肽改善了運(yùn)動和心肺功能，增加了腦重量，并延長了MECP2缺陷小鼠的壽命。作為GPE的合成類似物，trofinetide在缺氧損傷大鼠模型中，以劑量依賴性方式類似地減弱細(xì)胞凋亡并減少梗塞面積。^[6] Trofinetide發(fā)揮多方面的作用來減少炎癥、興奮性毒性誘導(dǎo)的組織損傷和細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)神經(jīng)元及其周圍的基礎(chǔ)組織。^[5]

●　新的棘白菌素多肽藥物

2023年3月22日， FDA批準(zhǔn)了Cidara和Melinta的Rezzayo?（注射用rezafungin）用于治療18歲或以上患者的念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病。Rezafungin 是新一代廣譜長效的棘白菌素（echinocandin）。Rezafungin 對念珠菌屬、曲霉屬和肺孢子菌顯示出有效的抗真菌活性。Rezafungin也成為十多年來首個獲得FDA批準(zhǔn)的新棘白菌素（echinocandin）。

與卡泊芬凈（caspofungin）和米卡芬凈（micafungin）等其他棘白菌素類藥物不同，rezafungin具有長效藥代動力學(xué)和高穩(wěn)定性的特征，使其可以長時間間隔給藥，并保持高血漿暴露。Rezafungin的半衰期超過130小時，可以每周給藥一次而無需每天給藥。

●　念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病

念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病是罕見、嚴(yán)重且危及生命的感染。根據(jù)美國國家疾病控制與預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，美國平均新感染率約為每10萬人中有9人感染，每年約有2萬5千例。這些感染易發(fā)生在已經(jīng)患有其他疾病的患者身上，并且可導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率。有侵襲性真菌感染風(fēng)險的患者包括重癥患者、免疫抑制患者、手術(shù)后患者和使用中心靜脈導(dǎo)管的患者。在這個已經(jīng)很脆弱的患者群體中，念珠菌的侵入性感染通常會導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病和死亡?；加羞@些侵襲性感染的患者可能會在其基礎(chǔ)疾病之上患上一系列合并癥，包括發(fā)燒和感染性休克。念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病診斷后估計需要額外住院3至13天。此外，這些感染患者的死亡率超過 40%。棘白菌素（Echinocandins）被作為念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病的實(shí)踐指南中的一線抗真菌劑，因?yàn)樗鼈兙哂泄J(rèn)的療效和安全性以及強(qiáng)大的殺真菌活性。

●　又一款環(huán)肽

Rezafugin 是在開發(fā)一種口服給藥的棘白菌素的過程中被發(fā)現(xiàn)的。它的突出結(jié)構(gòu)特征在于其化學(xué)修飾， 主要是在環(huán)狀六肽環(huán)上添加膽堿部分（圖2中紅色橢圓部分），這顯著提高了分子穩(wěn)定性和生物學(xué)特性。相對于其他棘白菌素，rezafungin降低的新陳代謝和降解增強(qiáng)的了它的穩(wěn)定性并延長了藥物的半衰期。這使得每周一次靜脈內(nèi)給藥成為了可能。這樣的給藥方案可以產(chǎn)生前負(fù)荷暴露，使 rezafungin 的潛在治療益處最大化。這些益處包括改進(jìn)的殺滅性和更大的組織分布（相對于米卡芬凈micafungin而言，另一種棘白菌素，圖4）。

●　Rezafungin作用機(jī)制

Rezafungin 是一種棘白菌素類抗真菌藥物。它抑制真菌細(xì)胞壁中的 1,3-β-D-葡聚糖合酶復(fù)合物，后者負(fù)責(zé)形成 1,3-β-D-葡聚糖。由于 1,3-β-D-葡聚糖是真菌細(xì)胞壁的重要成分，rezafungin 可破壞包括念珠菌屬在內(nèi)的真菌物種的細(xì)胞壁，并作為濃度依賴性體外殺真菌劑發(fā)揮作用。哺乳動物細(xì)胞不表達(dá) β-1-3-葡聚糖合酶，因此，rezafungin 的作用是針對真菌的（殺真菌劑）。^[7]

Posluma（flotufolastat F 18，圖5）是一種18F標(biāo)記的配體，也是一種成像劑，用于在PET（正電子發(fā)射斷層掃描）檢測和定位前列腺癌。^[8] Posluma含有一種成像劑（¹⁸F），其活性成分是結(jié)合非放射性鎵的flotufolastat F 18 gallium。Flotufolastat F-18與細(xì)胞（包括前列腺癌細(xì)胞）上表達(dá)的前列腺特異性膜抗原（PSMA）（IC₅₀= 4.4 nM）結(jié)合。在需要局部治療的復(fù)發(fā)性前列腺癌患者中，使用 18F 標(biāo)記的配體進(jìn)行正電子發(fā)射斷層掃描 （PET） ，可提供準(zhǔn)確的診斷成像。Flotufolastat中的¹⁸F基團(tuán)是一種β+發(fā)射放射性核素，可以使用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）進(jìn)行檢測。由于前列腺癌細(xì)胞過表達(dá)PSMA，并且flotufolastat F-18被細(xì)胞內(nèi)化，因此這種放射性試劑可用于前列腺癌患者的診斷成像。Posluma于2023年5月25日，得到FDA監(jiān)管批準(zhǔn)，用于疑似轉(zhuǎn)移的前列腺癌男性的PSMA陽性病變的PET。它是第一個獲得FDA批準(zhǔn)的采用專有放射性雜交技術(shù)開發(fā)的 PSMA靶向成像劑。

負(fù)責(zé)與PSMA結(jié)合的部分中，擬肽承擔(dān)了重要角色。Flotufolastat F 18分子中的擬肽結(jié)構(gòu)，包含Glu, γ-Glu, Orn, 1,4-丁二酸, Lys, Dap（Diaminopripionic acid）等氨基酸結(jié)構(gòu)。

雖然Paxlovid早在2021年12月a就已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，用于中度至重度成人及兒童SARS-CoV-2病毒感染，但其全面獲得FDA批準(zhǔn)，則是2023年5月25日的事情，它與Posluma在同一天得到了FDA的批準(zhǔn)。

Paxlovid中的兩個活性物質(zhì)nirmatrelvir和ritonavir都是擬肽類物質(zhì)（圖6）。

Nirmatrelvir以蛋白酶抑制劑的身份阻斷病毒繁殖所需的蛋白酶活性。它是3C 樣蛋白酶（3C-like protease， 3CLPRO，亦稱Mpro）的抑制劑，后者在SARS-CoV-2病毒的復(fù)制過程中起到關(guān)鍵作用。

Paxlovid中的第二種擬肽活性物質(zhì)ritonavir被用作nirmatrelvir的藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑，通過抑制CYP3A4對于nirmatrelvir的降解作用，提升后者的半衰期和生物利用度。

兩種擬肽的相得益彰，造就了Paxlovid“滄海橫流，方顯英雄本色”的醫(yī)藥史地位。

2

2023年上半年獲批多肽擬肽特征

Rezafugin對于侵襲性念珠菌病的治療非常重要。后者是一種獲得性感染，相關(guān)死亡率高。用于管理侵襲性念珠菌感染患者的抗真菌藥物武器庫非常小，僅限于三個藥物家族：多烯類、唑類和棘白菌素類。美國傳染病學(xué)會和歐洲臨床微生物學(xué)疾病學(xué)會國際指南都支持使用棘白菌素作為治療侵襲性念珠菌感染的一線藥物。

Paxlovid的重要性更無需贅述，在Covid-19肆虐全球的背景下，是這款擬肽藥物，在疫苗接種的基礎(chǔ)之上，挽救了成千上萬重癥患者的生命。2022年，Paxlovid為輝瑞帶來了220億美元的全球銷售額。

圖片來源：slate.com

Posluma的批準(zhǔn)，為整個前列腺癌患者的管理和治療提供了非常重要的支持，它代表了一類基于新型放射性雜交技術(shù)的高親和力PSMA靶向的放射性診斷試劑。診斷前列腺癌，確定其存在以及轉(zhuǎn)移情況，對于建立最優(yōu)化的臨床管理策略至關(guān)重要，因?yàn)楦哌_(dá)25%的原發(fā)性前列腺癌患者可能經(jīng)歷區(qū)域盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，及時有效的檢測與復(fù)發(fā)風(fēng)險和相關(guān)的總生存率息息相關(guān)。

Trofinetide（Daybue^TM）的重要性同樣不言而喻，它是FDA批準(zhǔn)的首款雷特綜合征藥物。服用Trofinetide的受試者在幾個關(guān)鍵領(lǐng)域都有所改善，包括社交溝通，精細(xì)運(yùn)動技能和呼吸方面。

Rezafugin 是一種創(chuàng)新性、一周一次的新一代棘球白素（echinocandin）藥物。為10多年來首款新棘白菌素（echinocandin）抗真菌藥物。與其他棘白菌素相比，在C5鳥氨酸位置具有膽堿部分，導(dǎo)致體外和體內(nèi)穩(wěn)定性增加。微生物學(xué)數(shù)據(jù)顯示，雷扎芬凈和其他棘白菌素類藥物具有相似的敏感性和耐藥性。Rezafungin具有較長的半衰期（80小時）和良好的安全性。

Flotufolastat的創(chuàng)新性在于使用¹⁸F作為成像劑，使用¹⁸F放射性同位素進(jìn)行放射性標(biāo)記，可提高正電子發(fā)射斷層掃描（PET）掃描分辨率，改善病變描繪。Posluma的分子結(jié)構(gòu)采用放射性雜化?技術(shù)，DOTAGA復(fù)合物與非放射性鎵和放射性¹⁸F共價結(jié)合于硅。這種模式的診斷試劑大大提高了前列腺癌的診斷準(zhǔn)確性和及時性。

Paxlovid的問世同樣包含了很多看點(diǎn)。它的起效成分nirmatrelivir是一款可逆共價抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)中的活性彈頭氰基，可以與受體蛋白SARS-CoV-2 病毒的M^pro蛋白上的Cys¹⁴⁵巰基之間發(fā)生共價結(jié)合，從而抑制了這個關(guān)鍵蛋白在宿主細(xì)胞中復(fù)制與感染。除此之外，另一個有效成分ritonativir起到了關(guān)鍵的“藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑“（pharmacokinetics enhancer）的作用。Ritonavir可以通過抑制CYP3A4酶對于nirmatrelvir的酶促降解，改善nirmatrelvir的藥代動力學(xué)特性，從而保護(hù)nirmatrelvir充分發(fā)揮口服蛋白酶抑制劑的藥理學(xué)功效。這兩款多肽活性成分相得益彰，保障了paxlovid的抗病毒復(fù)制功能，并且實(shí)現(xiàn)了口服制劑的遞送方式。Paxlovid的藥物設(shè)計可謂充滿藝術(shù)氣息。