袁紀(jì)軍博士：基于之前的工作和研究經(jīng)驗(yàn)，雖然我在前一家創(chuàng)新藥研發(fā)公司做很多抗體藥物以及細(xì)胞治療藥物的開發(fā)工作，但逐漸發(fā)現(xiàn)基于以上兩個(gè)藥物形式的創(chuàng)新藥物開發(fā)已經(jīng)接近瓶頸階段，國(guó)內(nèi)外的研究工作趨于雷同。

另一方面，我也注意到mRNA這種潛力的藥物形式，隨著近年來(lái)新冠疫苗在全球抗疫過(guò)程中起到的作用，逐漸走到臺(tái)前，為整個(gè)藥物開發(fā)的地圖打開全新局面。而我本人也長(zhǎng)期關(guān)注核酸藥物的進(jìn)展，艾博生物在mRNA領(lǐng)域無(wú)論從國(guó)內(nèi)還是全球范圍都是走在比較前面，是業(yè)內(nèi)少有的擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)mRNA技術(shù)平臺(tái)公司，也是極少數(shù)擁有大規(guī)模生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)以及臨床運(yùn)營(yíng)經(jīng)驗(yàn)的mRNA公司，我很愿意利用自己此前多年的腫瘤藥物開發(fā)經(jīng)歷和經(jīng)驗(yàn)，依托這樣一個(gè)成熟平臺(tái)，參與到mRNA藥物開發(fā)的工作中去。

袁紀(jì)軍博士：最大的機(jī)會(huì)在于，相比于抗體和細(xì)胞療法，mRNA可以實(shí)現(xiàn)將藥物遞送進(jìn)細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行治療的藥物形式，對(duì)于很多此前許多無(wú)法靶向到的藥物靶點(diǎn)，mRNA這樣的藥物形式可能可以發(fā)揮作用。

挑戰(zhàn)在于，mRNA作為一種較新的藥物形式大家都還不是很了解。小分子藥物開發(fā)已經(jīng)相當(dāng)成熟，抗體藥經(jīng)歷了近十幾年的飛速發(fā)展，細(xì)胞療法第一款產(chǎn)品上市至今也已超過(guò)五年。mRNA除新冠疫苗之外目前全球范圍尚未產(chǎn)品上市。從腫瘤藥物開發(fā)的角度來(lái)看，我們目前對(duì)于這個(gè)藥物形式的了解還有許多認(rèn)知需要加強(qiáng)，尤其是在工藝開發(fā)等許多技術(shù)方面還有許多挑戰(zhàn)需要攻克。為此，艾博生物在從mRNA序列設(shè)計(jì)、遞送、開發(fā)工藝等各方面的平臺(tái)技術(shù)上持續(xù)投入，希望突破更多技術(shù)層面的桎梏，幫助我們更好探索這種藥物形式在各種疾病領(lǐng)域的可能性。

另外在產(chǎn)業(yè)化方面，如何將產(chǎn)品產(chǎn)能從實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)階段帶到大規(guī)模生產(chǎn)階段，保證質(zhì)量能供應(yīng)幾百萬(wàn)甚至千萬(wàn)人的產(chǎn)能完全是一個(gè)不同的概念，在這方面我想艾博生物經(jīng)歷了新冠疫苗的開發(fā)，在大規(guī)模生產(chǎn)方面比多數(shù)mRNA公司要有經(jīng)驗(yàn)，有優(yōu)勢(shì)許多，而這些經(jīng)驗(yàn)和優(yōu)勢(shì)相信未來(lái)可以在我們多疾病領(lǐng)域的不同mRNA產(chǎn)品管線的開發(fā)工作和臨床推進(jìn)過(guò)程中得到體現(xiàn)。

袁紀(jì)軍博士：目前艾博生物的管線主要關(guān)注聚焦三個(gè)疾病領(lǐng)域：傳染病、腫瘤和罕見病。其中，在腫瘤領(lǐng)域我們目前專注的方向有三個(gè)：

1）腫瘤免疫，通過(guò)表達(dá)細(xì)胞因子（譬如白介素）激活免疫細(xì)胞以發(fā)揮抗腫瘤的活性。這塊也是目前我們管線走得比較前面的領(lǐng)域。我們有一款編碼細(xì)胞因子IL-12的mRNA藥物產(chǎn)品已于6月獲批IND。

2）腫瘤疫苗，通過(guò)mRNA編碼突變腫瘤特異蛋白，激活免疫系統(tǒng)特異性識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。目前在這個(gè)領(lǐng)域我們有多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入人體試驗(yàn)（IIT）階段，其中包括一款肺癌mRNA疫苗，以及聚焦包括肝癌等高發(fā)癌腫的mRNA疫苗產(chǎn)品。

2023年4月，由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院牽頭發(fā)起的一款針對(duì)肺癌mRNA疫苗（ABOR2013）的臨床研究項(xiàng)目（IIT）正式啟動(dòng)

袁紀(jì)軍博士：就我個(gè)人的觀點(diǎn)來(lái)看，目前許多同行對(duì)IL-12這個(gè)靶點(diǎn)都很看好，主要由于IL-12是一個(gè)非常有吸引力的細(xì)胞因子，在抗腫瘤治療領(lǐng)域一直備受關(guān)注，許多企業(yè)都投入了相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)公司。不過(guò)我們也看到，細(xì)胞因子類產(chǎn)品包括已獲批的IL-２、IL-15在抗腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)幾乎都經(jīng)歷了不同程度的波折。對(duì)于我們來(lái)說(shuō)，在吸取了既往同類產(chǎn)品研發(fā)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)分析了在研產(chǎn)品的特性，希望在開發(fā)過(guò)程中能充分考慮到產(chǎn)品未來(lái)的差異化，與此同時(shí)，通過(guò)不斷優(yōu)化研究設(shè)計(jì)，力求在IL－12領(lǐng)域帶來(lái)突破。

相對(duì)于同藥物類型產(chǎn)品，我們采用了與競(jìng)品不同的核酸修飾及遞送策略，由此產(chǎn)生出不同的藥物分布及免疫調(diào)節(jié)信號(hào)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化出更強(qiáng)的臨床抗腫瘤療效。也正是基于此，在適應(yīng)癥的選擇方面，相比同類產(chǎn)品大多數(shù)在黑色素瘤中探索，我們的計(jì)劃是在產(chǎn)品的評(píng)估中納入更多符合中國(guó)國(guó)情的瘤種。

同時(shí)，根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)，我們的IL-12 mRNA產(chǎn)品表現(xiàn)出了強(qiáng)烈的抗腫瘤活性及良好的安全性，這將轉(zhuǎn)化為臨床更寬的治療窗口，使我們能在比同類產(chǎn)品更多的劑量范圍內(nèi)評(píng)估產(chǎn)品的抗腫瘤療效。

袁紀(jì)軍博士：個(gè)人觀點(diǎn)，mRNA作為一種藥物形式，有望對(duì)某些成熟藥物形式無(wú)法解決的疾病挑戰(zhàn)提供全新的治療思路，解決以前其他藥物形式無(wú)法解決的問題，因?yàn)榭贵w等藥物只能做到細(xì)胞外藥物靶點(diǎn)，而mRNA可以將藥物遞送至細(xì)胞內(nèi)部解決一部分問題。這也是我對(duì)mRNA藥物形式一直非常感興趣的原因。但我覺得mRNA藥物不太可能完全替代成熟的藥物形式，但可以作為對(duì)以前小分子、抗體、細(xì)胞藥物的補(bǔ)充。

以腫瘤疫苗為例，這個(gè)概念其實(shí)已經(jīng)很久了，大家都認(rèn)識(shí)到這個(gè)是一個(gè)很好的治療多種癌癥的技術(shù)途徑，但受到技術(shù)限制，失敗率很高。傳統(tǒng)技術(shù)手段開發(fā)的腫瘤疫苗大致分為：細(xì)胞為載體、肽段為載體、直接注入腫瘤細(xì)胞等形式，但臨床上其實(shí)都沒有很好的效果。比如細(xì)胞載體、肽段載體以及直接注入腫瘤細(xì)胞的形式在體內(nèi)沒有很好的呈遞形式，很快就會(huì)被免疫系統(tǒng)排異掉，臨床效果不佳。

相比之下，mRNA腫瘤疫苗一般通過(guò)肌肉注射，mRNA可以自行遞送至人體細(xì)胞內(nèi)，引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，利用人體的自身免疫來(lái)殺傷腫瘤，無(wú)論是從安全性還是藥效來(lái)看都具有很大優(yōu)勢(shì)。并且，mRNA還具備生產(chǎn)速度快的特點(diǎn)，因此可應(yīng)用于個(gè)性化腫瘤疫苗的制備中，因?yàn)榛谀[瘤病人的腫瘤經(jīng)過(guò)基因測(cè)序可以預(yù)測(cè)新抗原，但需要隨著病人的腫瘤進(jìn)展短期內(nèi)進(jìn)行設(shè)計(jì)和生產(chǎn)，目前只有mRNA才能達(dá)到這樣的效果，國(guó)外已經(jīng)有產(chǎn)品進(jìn)入三期，我們也在進(jìn)行相關(guān)布局。

綜上所述，其實(shí)我們看到基于mRNA這種藥物的形式，可以說(shuō)是為許多本來(lái)停留在早研領(lǐng)域的想法提供了一種全新的技術(shù)支持，許多原本我們覺得不能做的，利用mRNA技術(shù)就可以做了，而且可以做的方向很多，不僅是在傳染病、腫瘤，包括罕見病、代謝性疾病、慢病等各方面都可以用這個(gè)技術(shù)進(jìn)行藥物開發(fā)，這是很激動(dòng)人心的。

袁紀(jì)軍博士：從我的角度來(lái)看，很大一部分原因是由于大環(huán)境進(jìn)入相對(duì)低谷期，而且預(yù)計(jì)今后一段時(shí)間也會(huì)持續(xù)低谷，每個(gè)企業(yè)都要考慮開源節(jié)流的問題，比如我們看到更多BD的動(dòng)作、近期許多l(xiāng)icense out成果出現(xiàn)， 也有一些biotech公司開始涉足做CDMO，來(lái)幫助消化過(guò)剩的產(chǎn)能。其實(shí)這些模式都不是最新的態(tài)勢(shì)，也不是只有mRNA公司才有，在海外這些都是biotech公司的常規(guī)操作模式，尤其是在當(dāng)下的行業(yè)態(tài)勢(shì)中，活下去是最重要的。

袁紀(jì)軍博士：正如此前我們聊到，mRNA技術(shù)可以支持藥物開發(fā)的領(lǐng)域是很廣闊的，新冠非常好的加速了這項(xiàng)技術(shù)走向成熟的過(guò)程，隨著新冠這種緊急事態(tài)緩解，我們還看到包括腫瘤、罕見病、新血管、自免等各種領(lǐng)域都可以用mRNA技術(shù)來(lái)做產(chǎn)品，那么其實(shí)還是有大量mRNA藥物開發(fā)的需求，用這種技術(shù)手段無(wú)論是企業(yè)自己做產(chǎn)品，還是通過(guò)合作的方式開發(fā)產(chǎn)品都是可以的，在這方面艾博生物向來(lái)抱有開放的態(tài)度，希望與多方合作伙伴共同利用好這個(gè)技術(shù)，促進(jìn)更多優(yōu)秀的產(chǎn)品上市。

袁紀(jì)軍博士：內(nèi)卷肯定會(huì)有的，腫瘤領(lǐng)域大家都比較傾向選擇成熟靶點(diǎn)和機(jī)制進(jìn)行藥物開發(fā)，這樣做相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較小，但相對(duì)來(lái)說(shuō)競(jìng)爭(zhēng)就會(huì)激烈。我相信經(jīng)過(guò)一個(gè)階段的高度競(jìng)爭(zhēng)之后大家都會(huì)越來(lái)越成熟，越來(lái)越理性。尤其是現(xiàn)在大環(huán)境并不是非常好的情況下，我想每個(gè)公司應(yīng)該考慮的問題是如何放大自己的優(yōu)勢(shì)，可以做哪些別人做不到的事情。

對(duì)于艾博生物來(lái)說(shuō)，我們過(guò)去幾年通過(guò)新冠疫苗開發(fā)工作獲得了產(chǎn)業(yè)化的成熟優(yōu)勢(shì)，因此相比其他mRNA公司無(wú)論在研發(fā)、生產(chǎn)、臨床實(shí)踐方面都具有很大的優(yōu)勢(shì)。另外，我們也建立了自主mRNA技術(shù)平臺(tái)，目前我們已擁有超過(guò)150項(xiàng)專利和專利申請(qǐng)，涉及包括RNA修飾、遞送系統(tǒng)等關(guān)鍵技術(shù)方面的專利，其中三分之二為國(guó)際專利。我想如果能在產(chǎn)品開發(fā)階段就考慮好如何利用好我們這些長(zhǎng)板，想的足夠清楚，就應(yīng)該不用過(guò)于擔(dān)心內(nèi)卷的問題。

袁紀(jì)軍博士：腫瘤疫苗聯(lián)合PD-1抗體會(huì)是未來(lái)的一種趨勢(shì)。腫瘤疫苗的機(jī)理是教會(huì)免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行殺傷，而PD-1抗體通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫的抑制，恢復(fù)T細(xì)胞功能，對(duì)腫瘤進(jìn)行殺傷。這兩種療法聯(lián)合起來(lái)，相當(dāng)于我們開車時(shí)同時(shí)需要油門和剎車，聯(lián)用是最合理的手段。

袁紀(jì)軍博士：我認(rèn)為短期的競(jìng)爭(zhēng)肯定會(huì)有，但更長(zhǎng)期看還是好處多一點(diǎn)，有利于推動(dòng)本土mRNA行業(yè)更快與國(guó)際接軌，不斷向上發(fā)展。

首先，Moderna作為mRNA領(lǐng)域全球一流的研發(fā)機(jī)構(gòu)，其進(jìn)入中國(guó)將有助于把包括運(yùn)營(yíng)標(biāo)準(zhǔn)、專利等國(guó)際運(yùn)營(yíng)體系帶入中國(guó)。對(duì)于中國(guó)的mRNA企業(yè)的成長(zhǎng)來(lái)說(shuō)也是一個(gè)推動(dòng)作用，更有助于中國(guó)的企業(yè)了解國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。與此同時(shí)，也有助于國(guó)內(nèi)mRNA專業(yè)人才的培養(yǎng)，為未來(lái)的全球化發(fā)展做好準(zhǔn)備。

其次，mRNA還是一個(gè)較新的藥物形式，國(guó)內(nèi)整體的研究還比較薄弱，隨著Moderna進(jìn)入中國(guó)可以把全球新的產(chǎn)品帶入國(guó)內(nèi)，通過(guò)更多的溝通交流，有利于監(jiān)管部門對(duì)mRNA藥物有更深入的了解，為未來(lái)mRNA藥物產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)上市提供助力。

袁紀(jì)軍博士：短期的三年規(guī)劃，我們希望將更多項(xiàng)目推到POC階段。目前我們已經(jīng)有數(shù)個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入不同的人體試驗(yàn)階段，希望在未來(lái)三年通過(guò)更多有價(jià)值的臨床數(shù)據(jù)看到mRNA藥物在腫瘤臨床上的效果，同時(shí)也幫助我們對(duì)mRNA藥物本身產(chǎn)生更多深刻的了解。

中期規(guī)劃，目前我們已有一款腫瘤產(chǎn)品進(jìn)入注冊(cè)臨床1期，希望在未來(lái)5-10年，有更多產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段并獲批上市。

更長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，更長(zhǎng)期的規(guī)劃是希望更好的運(yùn)用我們的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，圍繞腫瘤病患臨床需求創(chuàng)造一個(gè)更好的產(chǎn)品組合，推動(dòng)多種形式的產(chǎn)品上市，解決現(xiàn)在臨床迫切對(duì)藥品的需求。在這方面，首先我們是必須把我們的技術(shù)做的很扎實(shí)，其次我們也正在積極尋求與各種同業(yè)機(jī)構(gòu)的合作，做藥的過(guò)程是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，需要納入很多知識(shí)和技術(shù)，就像一個(gè)“接力賽”，那么我們希望通過(guò)多方合作，納入更多人的專長(zhǎng)和知識(shí)，把這個(gè)事情做好。未來(lái)希望可以早日看到來(lái)自中國(guó)本土原研的創(chuàng)新mRNA藥物產(chǎn)品上市。