隨著國民經(jīng)濟的迅猛發(fā)展，我國已成為全球第二大經(jīng)濟體，醫(yī)藥市場也上升為全球第二位。為更好地滿足公眾日益增長的健康需求，促進我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)更好更快地發(fā)展，推動 我國從制藥大國向制藥強國轉(zhuǎn)變，近年來國家相關(guān)部門陸續(xù)出臺了包括“重大新藥創(chuàng)制”專項計劃在內(nèi)的一系列鼓勵藥物創(chuàng)新的政策措施。
由于我國制藥行業(yè)長期以仿制為主，創(chuàng)新藥研發(fā)和管理經(jīng)驗有限，在迎來空前發(fā)展機遇的同時，創(chuàng)新藥的研發(fā)和評價也面臨著眾多問題和挑戰(zhàn)。
就藥學(xué)研究而言，以仿制藥的研究和評價的慣性思維開展創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究，對創(chuàng)新藥藥學(xué)研發(fā)的階段性特點認(rèn)識不清晰，未能基于藥物所處開發(fā)階段合理確定藥學(xué)研究的內(nèi)容，是當(dāng)前存在的突出問題之一。筆者結(jié)合近年來的審評實踐，參考 FDA、EMA 發(fā)布的相關(guān)技術(shù)要求，并借鑒國際大型制藥公司的研發(fā)經(jīng)驗，探討創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的階段性考慮，供研究者參考。
由于研發(fā)基礎(chǔ)的不同，創(chuàng)新藥和仿制藥的研發(fā)模式和研發(fā)路徑不同。創(chuàng)新藥的研發(fā)路徑漫長、投入大、風(fēng)險高，一般而言，首先要通過系統(tǒng)、規(guī)范、有針對性的臨床前研究、探索性臨床研究觀察其成藥性、劑量效應(yīng)以及初步的安全性、有效性等，然后再通過確證性臨床研究明確患者使用藥物的臨床獲益與安全性風(fēng)險之間的關(guān)系即利益/風(fēng)險比。根據(jù)創(chuàng)新藥的臨床研究進展，可以將其研發(fā)過程劃分為不同的階段。各個階段的研究目的不同，研發(fā)和評價的重點也不同。對于I期臨床申請，安全性是研發(fā)和評價的核心。對于II、III期臨床申請，安全性和有效性并重。藥品開發(fā)是一個多因素交叉考慮的過程，簡而言之有 3 個主要考慮的要素：藥品的開發(fā)要以預(yù)期的體內(nèi)效果即可接受的利益/ 風(fēng)險比為導(dǎo)向，體內(nèi)效果決定藥品需具有何種質(zhì)量特性，而穩(wěn)定、重現(xiàn)的質(zhì)量特性又由包括生產(chǎn)過程在內(nèi)的藥品質(zhì)量控制體系所決定。
因此，對于生產(chǎn)上市申請，安全、有效、質(zhì)量可控同為研究和評價的核心。
創(chuàng)新藥藥學(xué)研究及評價特點分析
創(chuàng)新藥的研發(fā)是一個漸進、逐漸認(rèn)知的過程，創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究也相應(yīng)地具有同樣的特點，具體體現(xiàn)在：在臨床前和早期臨床研究階段，藥學(xué)研究主要是為以上研究提供質(zhì)量有保證的研究用樣品，隨著臨床研究的推進，藥學(xué)研究則致力于確定穩(wěn)定、重現(xiàn)、可工業(yè)化的生產(chǎn)工藝以及構(gòu)建完善的藥品質(zhì)量控制體系。②結(jié)合臨床研究/治療需要、放大生產(chǎn)需要以及對藥物認(rèn)識的不斷加深，對劑型、規(guī)格、處方工藝、分析方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等進行調(diào)整優(yōu)化。在創(chuàng)新藥研發(fā)進程中，與藥學(xué)相關(guān)的變更幾乎是不可避免的，尤其是在早期開發(fā)階段，變更發(fā)生得較為頻繁。比如對于口服制劑，I期臨床研究常常會考慮采用諸如溶液劑或藥物粉末直接填裝膠囊等最簡單的劑型，后續(xù)則會結(jié)合臨床治療的需要以及生產(chǎn)的可行性進行劑型優(yōu)化。總體而言，創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究應(yīng)與藥物所處研發(fā)階段相適應(yīng)，跨越研發(fā)階段過早完成過多的藥學(xué)工作可能會延緩研發(fā)進程，造成研發(fā)資源的浪費，但是為了保證受試者的安全， 又必須根據(jù)藥物所處研發(fā)階段獲取充分的研發(fā)數(shù)據(jù)支持風(fēng)險評估和風(fēng)險控制。監(jiān)管機構(gòu)對于藥學(xué)研究信息的要求主要基于以下因素的考慮：臨床研究的階段、受試者的數(shù)量和研究周期、藥物結(jié)構(gòu)和作用機制的新穎性、劑型和給藥途徑、 已暴露和潛在的風(fēng)險等。根據(jù)創(chuàng)新藥藥學(xué)研發(fā)特點，藥品審評中心基于科學(xué)和風(fēng)險原則，調(diào)整了創(chuàng)新藥藥學(xué)審評策略及技術(shù)要求，并初步建立了以化學(xué)藥 IND 申請(I、II期臨床) 藥學(xué)研究信息匯總表/評價模版、溝通交流和年度報告制度為核心要素的“動態(tài)跟進”的創(chuàng)新藥藥學(xué)審評模式，目的之一就是體現(xiàn)階段性藥學(xué)技術(shù)要求。當(dāng)前，在我國創(chuàng)新藥藥學(xué)研究中，普遍存在未按照研發(fā)階段開展相應(yīng)研究的問題。從形式上看，在研發(fā)早期過分強調(diào)藥學(xué)研究，有些I期臨床試驗申請的藥學(xué)研究內(nèi)容與生產(chǎn) 申請幾乎相同。但是，從具體研究內(nèi)容上看，對應(yīng)于藥物所處研發(fā)階段應(yīng)該深入研究的問題，例如研發(fā)早期階段對原料藥關(guān)鍵的物理化學(xué)性質(zhì)的研究等，則多屬“蜻蜓點水”。為了逐步引導(dǎo)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評價同研發(fā)階段的相適應(yīng)性，藥品審評中心于 2012 年 5 月 10 日發(fā)布了《化學(xué)藥 IND 申請 (I、II期臨床)藥學(xué)研究信息匯總表(試行)》。藥學(xué)研究信息匯總表也是藥學(xué)審評的基礎(chǔ)模版，其中需填寫的信息即為 IND 申請(I、II期臨床) 藥學(xué)審評中重點關(guān)注內(nèi)容。在探索性臨床研究階段，藥物的有效性信息尚不明確，和有效性相關(guān)的藥學(xué)研究內(nèi)容不是審評的關(guān)注點，只需要申請人做好相應(yīng)的數(shù)據(jù)積累。在I、II期臨床試驗申請中，藥學(xué)研發(fā)和審評的主要目的是為了保證受試者的安全，需重點關(guān)注和安全性相關(guān)的問題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等，以及臨床前動物安全性評價試驗與人體試驗、前期人體試驗與后續(xù)人體試驗所用樣 品的質(zhì)量可比性。對于II期臨床試驗申請，還要關(guān)注可能影響藥物安全性的各類變更，如原料藥合成工藝變更可能導(dǎo)致的雜質(zhì)譜的變化，制劑處方工藝變更可能導(dǎo)致的暴露量的變化，無菌生產(chǎn)工藝變更對無菌保證水平的影響等。除此，尚要關(guān)注臨床樣品關(guān)鍵的質(zhì)量特性，確保II期臨床樣品的質(zhì)量和I期臨床樣品質(zhì)量具有可銜接性，從保證臨床樣品質(zhì)量的角度確保臨床研究結(jié)果的可信性。該匯總表包括 3 個表格和 3 個附件，分別為表格 1 基本信息、表格 2 原料藥信息和表格 3 制劑信息，附件 1 原料藥批分析數(shù)據(jù)、附件 2 制劑批分析數(shù)據(jù)和附件 3 雜質(zhì)譜的分析，具體解析如下。包括原料藥、制劑受理號，申請人名稱， 化合物名稱(中英文名，實驗室代號)，結(jié)構(gòu)式(需明晰化合物的立體構(gòu)型)，分子式，相對分子質(zhì)量，用于臨床研究的暫定劑型及給藥途徑，用于 I、II 期臨床研究的暫定規(guī)格，臨床研究信息(明確擬開展的臨床研究項目，受試者人數(shù)、給藥方案和研究周期等)。如前文所述，擬開展的臨床研究類型、研究周期、受試人群、給藥途徑等決定了安全性要求的不同。比如，對于抗腫瘤藥物，如果I期臨床藥代研究采用健康受試者，則對可能的基因毒性雜質(zhì)控制要求較高，而如果采用晚期腫瘤患者，要求就會相對放松。①原料藥合成化學(xué)反應(yīng)式、精制方法及現(xiàn)有試制規(guī)模：其中化學(xué)反應(yīng)式中需標(biāo)明反應(yīng)條件、所用溶劑、試劑、催化劑等，以提示臨床樣品中需控制的安全性項目。因精制方法不同，可能導(dǎo)致原料藥的雜質(zhì)譜、物理性質(zhì) (晶型、粒度等)不同，精制方法為影響藥物關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素之一，故需要列明。后續(xù)如有進一步的處理步驟(例如 研磨、微粉化等)，也需要列明。列出可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、溶解性、滲透性、粒度等理化特性。對于粒度，可能在I、II期階段尚無法確定適宜的控制標(biāo)準(zhǔn)，此階段注意積累數(shù)據(jù)即可。列出現(xiàn)階段擬定的原料藥質(zhì)控項目和限度，對于涉及安全性的項目，比如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)、I類重金屬等需提供具體的分析方法。通常，以上項目檢測方法會在研究進程中隨著對藥物認(rèn)識的不斷加深不斷優(yōu)化， 以上信息的有序呈現(xiàn)有利于清晰梳理研究進程中分析方法的變更以及方法變更前后分析結(jié)果的銜接。以附件 1 形式提交關(guān)鍵研究批次(包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等)的批分析數(shù)據(jù)。其中需列明批號、試制時間、試制地點、試制規(guī)模、采用工藝、用途以及關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)(比如有關(guān)物質(zhì)、含量、粒度、晶型等)。對于有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)的提供，已鑒定結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)按單個已知雜質(zhì)分別列出檢測結(jié)果，未鑒定結(jié)構(gòu)但固定出現(xiàn)的雜質(zhì)按相對保留時間分別列出檢測結(jié)果。從安全性角度考慮，臨床研究樣品的雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平，以上關(guān)鍵批分析數(shù)據(jù)的提供對于臨床樣品安全性的評價非常重要。另需結(jié)合制劑的相關(guān)研究信息，以附件 3 形式提交雜質(zhì)譜分析結(jié)果。以表格形式列出已鑒定的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，說明其來源及相對保留時間，并結(jié)合工藝說明是否存在潛在的基因毒性雜質(zhì)。在早期臨床研究階段，從藥學(xué)角度考慮，臨床樣品中的雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量是與安全性密切相關(guān)的質(zhì)量特性之一，故應(yīng)對樣品中可能含有的雜質(zhì)有較為全面的把握。提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號、考察條件、(已完 成)考察時間以及初步結(jié)論。在早期研發(fā)階段，為更全面地獲取有關(guān)原料藥穩(wěn)定性的支持性信息，穩(wěn)定性研究的試驗設(shè)計可相對靈活。①制劑處方組成、工藝描述及現(xiàn)有試制規(guī)模：列明制劑的處方組成，提供簡要的工藝描述，對于無菌制劑需提供詳細(xì)的滅菌/除菌工藝條件。在早期臨床階段、 制劑劑型、處方工藝均具有很大的不確定性，所以工藝的放 大可行性、生產(chǎn)成本等均非現(xiàn)階段的重點，主要是保證臨床樣品質(zhì)量的穩(wěn)定、安全，所以此處要求提供簡要的工藝描述。對于無菌制劑，安全性風(fēng)險較高，故需提供詳細(xì)的滅菌/除菌工藝條件。列出現(xiàn)階段擬定的制劑質(zhì)控項目和限度，對于涉及安全性的項目及制劑學(xué)特性的關(guān)鍵項目需列出具體的檢查方法，比如有關(guān)物質(zhì)檢查、溶出度/釋放度檢查等。溶出行為是口服固體制劑的一項關(guān)鍵質(zhì)量屬性，溶出的方法、溶出的限度都可能隨著樣品的優(yōu)化、對于樣品認(rèn)識的不斷加深進行調(diào)整，體外溶出結(jié)果同所用的溶出方法密切相關(guān)，為了便于臨床樣品質(zhì)量的評價、不同樣品質(zhì)量的銜接分析等，有必要清晰地提供當(dāng)前階段所用溶出方法。需以附件 2 形式提交關(guān)鍵研究批次(包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等) 的批分析數(shù)據(jù)。其中需列明批號、試制時間、試制地點、試制規(guī)模、采用處方工藝、用途以及關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)(比如有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度等)，具體要求和考慮同原料藥。另需結(jié)合原料藥的相關(guān)研究信息，以附件 3 形式提交雜質(zhì)譜分析結(jié)果。提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號、考察條件、(已完成)考察時間以及初步結(jié)論。穩(wěn)定性實驗應(yīng)支持?jǐn)M進行的臨床研究，保證在計劃進行的臨床研究期間臨床樣品質(zhì)量符合要求，不會由于質(zhì)量問題引發(fā)安全性擔(dān)憂。對于穩(wěn)定性考察時間的要求，主要取決于擬開展臨床研究的周期以及基于已有研發(fā)數(shù)據(jù)對化合物、制劑穩(wěn)定性的認(rèn)知。一般而言，III期臨床的研究周期較長、受試者較多、臨床樣品需求量較大，這決定了III期臨床樣品的生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性、質(zhì)量一致性和穩(wěn)定性要求不同于I/II期臨 床樣品。通常在進入III期臨床時，原料藥的工藝路線以及制劑的處方工藝相對固定，不再發(fā)生較大的變化，同時，用于支持藥品上市的安全性、有效性數(shù)據(jù)主要來源于關(guān)鍵的III期臨床試驗。故對于III期臨床試驗申請，通常應(yīng)該獲得較為全面的藥學(xué)研究信息，包括全面確定原料藥的理化性質(zhì)、原料藥及制劑的生產(chǎn)工藝和過程控制以及關(guān)鍵參數(shù)的確定、原料藥的雜質(zhì)譜及制劑的主要降解產(chǎn)物分析、原料藥及制劑分析方法的全面驗證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及原料藥和制劑的穩(wěn)定性研究。III期臨床試驗的關(guān)鍵性決定了III期臨床試驗所用樣品的生產(chǎn)和質(zhì)量信息是建立上市藥品生產(chǎn)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù)。在開展III期臨床研究前，需要對已有的研發(fā)數(shù)據(jù)進行全面的匯總分析，結(jié)合商業(yè)生產(chǎn)的考慮，對III期臨床樣品的生產(chǎn)及其他藥學(xué)研究工作進行合理安排。國內(nèi)很多申請人并未充分意識到III期臨床樣品生產(chǎn)信息和質(zhì)量信息的重要性，安排較為隨意。比如III期臨床樣品采用手工制粒而商業(yè)化生產(chǎn)采用搖擺顆粒機制粒、對于難溶性藥物并未記錄III期臨床樣品的粒度及粒度分布數(shù)據(jù)、III期臨床樣品的生產(chǎn)規(guī)模較小、生產(chǎn)地點同商業(yè)化地點不一致等等，這都為評價商業(yè)化樣品同關(guān)鍵臨床樣品質(zhì)量的有效銜接帶來了困難。在商業(yè)生產(chǎn)與III期臨床樣品的生產(chǎn)發(fā)生較大變更的情況下， 可能需要進行人體生物等效性的橋接研究，但是現(xiàn)實情況是在需要開展生物等效性的橋接研究時，原臨床樣品已經(jīng)過期。為了避免上述情況的發(fā)生，藥品審評中心提出了加強創(chuàng)新藥研發(fā)期間與申請人就藥學(xué)問題的溝通交流，并在藥物臨床批件中明確指出，在開展關(guān)鍵的III期臨床研究前，建議申 請人就藥學(xué)研究的相關(guān)問題與審評機構(gòu)進行溝通交流。在確定III期臨床試驗方案后，申請人可提出與審評機構(gòu)就藥學(xué)問題進行溝通交流的申請，雙方共同討論III期臨床樣品的生產(chǎn)要求以及后續(xù)的藥學(xué)研究計劃等。這一則有利于申請人獲取充分的能夠支持上市申請的藥學(xué)研發(fā)數(shù)據(jù)，二則也有利于加強審評機構(gòu)對于申報產(chǎn)品的了解和認(rèn)識。藥學(xué)研究的最終目標(biāo)是要保證上市藥品的質(zhì)量可控，對于生產(chǎn)申請，需在前述研究的基礎(chǔ)上，基于歷史批次的生產(chǎn)信息和批分析數(shù)據(jù)，尤其是III期臨床樣品的生產(chǎn)信息和質(zhì)量 特性，確定穩(wěn)定、重現(xiàn)、可工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝，構(gòu)建完善的藥品質(zhì)量控制體系。藥學(xué)研究信息的核心是要呈現(xiàn)最終確定的質(zhì)量控制體系，提供研究信息說明如何構(gòu)建質(zhì)量控制體系以及對于所確定質(zhì)量控制體系的合理性和全面性的論證。針對生產(chǎn)上市申請，創(chuàng)新藥與仿制藥的藥學(xué)技術(shù)要求基本一致，需提供全套完整的藥學(xué)研究信息，研究工作需參考已發(fā)布的各項指導(dǎo)原則，此處不再贅述。如前文所述，創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究，要根據(jù)藥物開發(fā)進程逐步推進，研究的廣度和深度不斷延伸。為了解決創(chuàng)新藥臨床研究期間，更新的藥學(xué)研發(fā)數(shù)據(jù)滾動提交的問題，也為建 立科學(xué)的創(chuàng)新藥研發(fā)期間變更管理制度奠定基礎(chǔ)。藥品審評中心在調(diào)整創(chuàng)新藥藥學(xué)審評策略的同時，出臺了創(chuàng)新藥藥學(xué)研究年度報告制度，并在臨床試驗批件中明確要求自創(chuàng)新藥物首次獲準(zhǔn)進行臨床研究之日起，請申請人按年度提交“化學(xué)藥 IND 申請藥學(xué)研究年度報告”。一是基本信息，內(nèi)容基本同化學(xué)藥 IND 申請(I、II期臨床)藥學(xué)研究信息匯總表，其中臨床研究信息欄中需提供已完成的以及正在開展的臨床研究信息摘要，包括項目名稱、受試者人數(shù)、給藥途徑及劑 量、研究周期等。二是本年度變更事項，需說明具體變更事項和內(nèi)容，例如原料藥合成工藝、制劑處方工藝、原料藥和制劑的試制地點等，以附件形式提交詳細(xì)的變更研究信息。三是本年度更新事項，需總結(jié)更新的研究信息和數(shù)據(jù)，例如新生產(chǎn)批次的相關(guān)信息以及更新的穩(wěn)定性結(jié)果等，以附件形式提交詳細(xì)的更新研究信息。年度報告制度的實施，可以使審評機構(gòu)動態(tài)掌握藥物的研發(fā)進展，及時發(fā)現(xiàn)潛在的安全風(fēng)險，同時也促使申請人加強研究進程中數(shù)據(jù)的積累和總結(jié)、保證創(chuàng)新藥研發(fā)過程中藥 學(xué)數(shù)據(jù)的完整性。創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段，藥學(xué)研究的目的不同，藥學(xué)研究進程中要充分關(guān)注以下問題：藥學(xué)研究的廣度和深度要與所處研發(fā)階段相適應(yīng)，基于科學(xué)和風(fēng)險原則，合理確定各個階段的藥學(xué)研究目的，制訂適宜的研發(fā)計劃，既要保證有充分的研發(fā)數(shù)據(jù)支持風(fēng)險評估和風(fēng)險控制，又不要跨越研發(fā)階段過早完成過多的藥學(xué)工作；對于研究進程中的變更，要依據(jù)變更的程度、變更的階段，開展相應(yīng)的驗證工作，評估變更前后樣品質(zhì)量的可銜接性；創(chuàng)新藥研究周期較長、研究進程中獲得的信息也較多，需加強數(shù)據(jù)信息的積累、分析及總結(jié)，并在研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，加強同審評機構(gòu)的溝通交流。 
