我國是仿制藥大國，已獲批的化學(xué)藥品中仿制藥占95%以上。在經(jīng)歷2018年之前仿制藥審評(píng)積壓的陣痛后，近年來在黨中央國務(wù)院的英明領(lǐng)導(dǎo)下，藥品審評(píng)審批制度改革初顯成效，仿制藥審評(píng)審批按時(shí)限完成率逐年上升，充分回應(yīng)了業(yè)界關(guān)切，并確保了人民群眾的用藥可及性。但考慮到仿制藥申報(bào)絕對(duì)數(shù)量仍不斷高漲，如何鞏固現(xiàn)有改革成果、避免再次出現(xiàn)審評(píng)積壓是我國藥品監(jiān)管面臨的現(xiàn)實(shí)問題，也是藥品監(jiān)管體系現(xiàn)代化及藥品審評(píng)審批制度改革進(jìn)入攻堅(jiān)區(qū)和深水區(qū)后必須解決的難題。要規(guī)避上述風(fēng)險(xiǎn)，就需要盡快制定具體配套政策并加快政策落地及確保取得實(shí)效，而一個(gè)可持續(xù)的政策制定無論是總結(jié)過去還是借鑒他人都不失為一種可行的辦法，美國FDA對(duì)于仿制藥審評(píng)改革的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)為我們提供了很好的借鑒。本文擬對(duì)美國FDA近年來為加快仿制藥批準(zhǔn)上市出臺(tái)的一系列政策性文件之一《仿制藥審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Abbreviated New Drug Application Assessment Practices)的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行介紹，并結(jié)合該文件對(duì)我國仿制藥藥品審評(píng)審批制度改革涉及相關(guān)內(nèi)容提出一些思考。

據(jù)報(bào)道，仿制藥每年可為美國公眾的藥品支出節(jié)約近2 000億美元。但長期以來，美國制藥企業(yè)和醫(yī)生、患者仍一直在詬病美國FDA對(duì)仿制藥的審評(píng)效率，同時(shí)在面臨上千件仿制藥上市申請(qǐng)積壓的困境下，美國FDA不得不尋求變革，最終在2012年促成了仿制藥使用者付費(fèi)法案(GDUFA Ⅰ)的出臺(tái)。

該法案規(guī)定了美國FDA對(duì)仿制藥的審評(píng)時(shí)限，責(zé)成美國FDA對(duì)現(xiàn)有審評(píng)流程進(jìn)行優(yōu)化，同時(shí)該法案也確保了美國FDA可獲得足夠的經(jīng)費(fèi)用于審評(píng)體系的建設(shè)，如建立仿制藥審評(píng)所需的信息化管理平臺(tái)、重新編制仿制藥辦公室(Office of Generic Drugs, OGD)、新建藥品質(zhì)量辦公室(Office of Pharmaceutical Quality, OPQ)、招聘超過千人的審評(píng)人員等。該法案的出臺(tái)雖然規(guī)范和促進(jìn)了美國FDA對(duì)仿制藥的審評(píng)，但隨著申報(bào)數(shù)量和申請(qǐng)人研究深度的進(jìn)一步增加，仍有半數(shù)以上的仿制藥需要3輪以上審評(píng)才能獲得批準(zhǔn)。因此在2017年美國國會(huì)又出臺(tái)了GDUFA Ⅱ,旨在進(jìn)一步優(yōu)化仿制藥的受理、立卷、審評(píng)、補(bǔ)充資料和審批等各個(gè)階段的時(shí)間表，以最終減少審評(píng)輪次、促進(jìn)仿制藥的盡快上市。

與此同時(shí)，美國FDA推出了藥品競爭行動(dòng)計(jì)劃[3],擬從3個(gè)方面加速仿制藥的上市許可，包括：遏制原研公司拖延仿制藥準(zhǔn)入的行為；消除某些復(fù)雜仿制藥獲批困難的科學(xué)和監(jiān)管障礙；提高仿制藥審評(píng)的效率和可預(yù)測性。其中作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)自身的努力，為提高仿制藥審評(píng)的效率、減少審評(píng)輪次、加快符合要求的仿制藥批準(zhǔn)，美國FDA于2018年發(fā)布了政策和程序手冊(cè)《仿制藥審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范》(Manual of Policies and Procedures, MAPP)。

美國FDA對(duì)既往仿制藥審評(píng)工作進(jìn)行了總結(jié)，以明晰影響審評(píng)效率的主要問題。最終確定仿制藥審評(píng)事倍功半、緩不濟(jì)急的根本原因在于同一專業(yè)內(nèi)部或不同專業(yè)間審評(píng)工作的思路不一致、步調(diào)不統(tǒng)一。這一問題表現(xiàn)在如下幾個(gè)方面：

① 部分審評(píng)人員未能抓住審評(píng)工作的關(guān)鍵所在，而是過分糾結(jié)于對(duì)仿制藥獲批要求無足輕重的技術(shù)問題或?qū)夹g(shù)缺陷要求過度、同時(shí)花過多的時(shí)間進(jìn)行文字工作以對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行摘錄或理順條理不清的申報(bào)資料等。

② 部分審評(píng)人員未認(rèn)清自己的崗位職責(zé)，不能做到“有所為，有所不為”,造成對(duì)申報(bào)資料的重復(fù)審評(píng)，浪費(fèi)了審評(píng)時(shí)間。

③ 部分審評(píng)員的發(fā)補(bǔ)意見含糊不清，不能有效告知申請(qǐng)人申報(bào)資料的不足之處及相應(yīng)的補(bǔ)充要求，導(dǎo)致補(bǔ)充資料質(zhì)量參差不齊，不利于減少審評(píng)輪次。

針對(duì)上述問題，該審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范建立了新的仿制藥審評(píng)原則并優(yōu)化了審評(píng)流程，具體如下。

2.2.1 更為科學(xué)合理的審評(píng)原則

2.2.1.1 新的審評(píng)模板和評(píng)價(jià)工具

考慮到藥品審評(píng)的目標(biāo)是判斷當(dāng)前申請(qǐng)是否滿足監(jiān)管要求，因此對(duì)申報(bào)資料的評(píng)估和分析應(yīng)一貫和有針對(duì)性地緊緊圍繞該目標(biāo)進(jìn)行，萬不能舍本逐末。由此美國FDA專門建立了仿制藥審評(píng)模板和評(píng)價(jià)工具，審評(píng)人員在審評(píng)工作中應(yīng)當(dāng)恰如其分地使用這些模板和工具，以確保工作不偏離判斷當(dāng)前申請(qǐng)是否滿足監(jiān)管要求的審評(píng)目標(biāo)。同時(shí)，對(duì)上述模板和工具的合理運(yùn)用也可確保精準(zhǔn)地向申請(qǐng)人闡明目前資料的技術(shù)缺陷及相應(yīng)的發(fā)補(bǔ)要求。更重要的是上述模板和工具還可通過計(jì)算機(jī)程序?qū)崿F(xiàn)自動(dòng)化，從而有效避免審評(píng)人員非必要的文字性工作，減輕審評(píng)人員的工作量，并有助于提高審評(píng)尺度的一致性。

2.2.1.2 更加明確的崗位職責(zé)劃分

該規(guī)范中明確初級(jí)審評(píng)員、高級(jí)審評(píng)員及部門領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)分配不同的但緊密相關(guān)和互補(bǔ)的職能，各級(jí)員工應(yīng)權(quán)責(zé)分明。其中初級(jí)審評(píng)員主要負(fù)責(zé)對(duì)申報(bào)資料的評(píng)估，并提出該申請(qǐng)是否滿足批準(zhǔn)要求的建議；高級(jí)審評(píng)員主要負(fù)責(zé)評(píng)估初級(jí)審評(píng)員的意見是否符合當(dāng)前政策和要求，防止初級(jí)審評(píng)員“自由裁量權(quán)”過大；除特殊情況，部門領(lǐng)導(dǎo)不參與具體的審評(píng)工作，而主要負(fù)責(zé)部門管理和審評(píng)必要的技術(shù)性指導(dǎo)。崗位職責(zé)劃分明確并落在白紙黑字上，有利于減少不必要的重復(fù)性工作，從而提高審評(píng)效率。

2.2.1.3 更加精準(zhǔn)的意見反饋

雖然發(fā)補(bǔ)通知函由審評(píng)人員進(jìn)行撰寫，但最終將由OGD和OPQ向申請(qǐng)人詳細(xì)說明申請(qǐng)需要補(bǔ)正的缺陷，這樣可確保申請(qǐng)人能夠真切領(lǐng)會(huì)美國FDA的發(fā)補(bǔ)要求，從而能夠提供高質(zhì)量的補(bǔ)充資料，減少審評(píng)輪次。

2.2.2 基于崗位職責(zé)劃分而建立的新審評(píng)流程

2.2.2.1 首輪審評(píng)

初級(jí)審評(píng)員職責(zé)為使用前述提到的審評(píng)模板和工具對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行評(píng)價(jià)，并提出該申請(qǐng)是否滿足批準(zhǔn)要求的建議。初級(jí)審評(píng)員應(yīng)只關(guān)注申報(bào)資料中與本專業(yè)相關(guān)的內(nèi)容，同時(shí)應(yīng)避免過分關(guān)注“有趣的”但與作出審評(píng)決定無關(guān)緊要的學(xué)術(shù)問題，以防止本末倒置；而對(duì)于新穎、復(fù)雜及具有潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品或工藝，以及可形成一般性判例或新政策/新技術(shù)要求的申請(qǐng)，則值得進(jìn)行深入評(píng)價(jià)；如果審評(píng)人員無法把握合適的審評(píng)尺度，則可向上級(jí)進(jìn)行請(qǐng)示或討論。

關(guān)于審評(píng)報(bào)告，初級(jí)審評(píng)員可以直接使用填好的模板和工具形成審評(píng)報(bào)告，也可以將填好的內(nèi)容作為審評(píng)報(bào)告的一部分；審評(píng)人員如果需要摘取信息至報(bào)告中，最好的辦法是對(duì)該信息進(jìn)行提煉或以列表的形式簡短精練總結(jié)關(guān)鍵信息并引用其在資料中的位置，而不應(yīng)拷貝申報(bào)資料的內(nèi)容，除非其非常關(guān)鍵或以這樣的方式更為有效；審評(píng)人員更不應(yīng)幫申請(qǐng)人完成理順申報(bào)資料的工作，因?yàn)榇_保申報(bào)資料質(zhì)量是申請(qǐng)人的責(zé)任。若經(jīng)初級(jí)審評(píng)員審評(píng)發(fā)現(xiàn)仿制藥申請(qǐng)符合批準(zhǔn)條件，應(yīng)提出批準(zhǔn)的建議；若不符合，應(yīng)草擬發(fā)補(bǔ)通知函以明確該申請(qǐng)需要補(bǔ)正的內(nèi)容并說明提出上述發(fā)補(bǔ)意見的理由。根據(jù)發(fā)補(bǔ)要求的等級(jí)，涉及發(fā)補(bǔ)通知函分為專業(yè)審評(píng)函(discipline review letters, DRL,用于表達(dá)在專業(yè)審評(píng)結(jié)論中，審評(píng)人員和/或?qū)徳u(píng)小組針對(duì)所屬專業(yè)審評(píng)部分發(fā)現(xiàn)的可能存在的缺陷的初步考量)和完整回應(yīng)函(complete response letter, CRL,用于與申請(qǐng)人溝通在藥品申請(qǐng)中發(fā)現(xiàn)的所有缺陷通知函，申請(qǐng)人必須對(duì)這些缺陷進(jìn)行完整回應(yīng)才能使申請(qǐng)獲批)。

初級(jí)審評(píng)員可按照部門流程就DRL與申請(qǐng)人進(jìn)行后續(xù)溝通工作；若初級(jí)審評(píng)員認(rèn)為相關(guān)缺陷需進(jìn)一步通過CRL告知申請(qǐng)人，則該審評(píng)員應(yīng)在起草完畢后提交高級(jí)審評(píng)員進(jìn)一步處理。起草發(fā)補(bǔ)通知函過程中，初級(jí)審評(píng)員應(yīng)詳細(xì)指明所有申報(bào)資料所涉及技術(shù)缺陷，明確DRL或CRL中提到的缺陷在申報(bào)資料中的對(duì)應(yīng)位置，并準(zhǔn)確告知申請(qǐng)人為補(bǔ)正缺陷需要采取的必要措施。

高級(jí)審評(píng)員職責(zé)為審核初級(jí)審評(píng)員對(duì)申報(bào)資料的評(píng)價(jià)意見，并監(jiān)督初級(jí)審評(píng)員的審評(píng)尺度與目前政策和技術(shù)指南的一致性。

如果高級(jí)審評(píng)員發(fā)現(xiàn)初級(jí)審評(píng)有不足的地方，應(yīng)當(dāng)就相關(guān)問題對(duì)初級(jí)審評(píng)員進(jìn)行督導(dǎo)以達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，而不應(yīng)對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行重新評(píng)價(jià)(如例行核對(duì)資料、例行深度審評(píng)或是就美國FDA的評(píng)價(jià)和申請(qǐng)人的回應(yīng)查找筆誤或存在歧義的地方這種細(xì)致性的工作等)。高級(jí)審評(píng)員的其他工作還包括：代教初級(jí)審評(píng)員；在初級(jí)審評(píng)員進(jìn)行初步評(píng)估的基礎(chǔ)上，把控申報(bào)資料的新穎性、復(fù)雜性和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)水平，判斷其是否可作為判例或產(chǎn)生新的政策/技術(shù)要求等；對(duì)發(fā)補(bǔ)通知函的撰寫質(zhì)量進(jìn)行審核，確認(rèn)在通知函中提出的技術(shù)缺陷引用了相應(yīng)的申報(bào)資料，充分解釋了哪些缺陷必須被解決，并解釋了提出上述發(fā)補(bǔ)意見的理由，準(zhǔn)確說明了申請(qǐng)人為補(bǔ)正缺陷需要采取的必要措施。高級(jí)審評(píng)員審評(píng)結(jié)束并與初級(jí)審評(píng)員達(dá)成一致后，應(yīng)將該申請(qǐng)轉(zhuǎn)至下一流程。

部門領(lǐng)導(dǎo)職責(zé)為確保部門審評(píng)工作合規(guī)進(jìn)行，并在部門層面確保審評(píng)進(jìn)度及審評(píng)尺度的一致性。除特殊情況外，部門領(lǐng)導(dǎo)不應(yīng)參與具體的審評(píng)工作，而是需前瞻性地發(fā)現(xiàn)潛在的政策風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于新穎、復(fù)雜及具有潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品或工藝，以及可形成一般性判例或新政策/新技術(shù)要求的申請(qǐng)，應(yīng)為審評(píng)員提供必要的技術(shù)支持。

2.2.2.2 補(bǔ)充資料審評(píng)

該規(guī)范明確，對(duì)于補(bǔ)充技術(shù)資料審評(píng)人員應(yīng)針對(duì)性地就上一輪次的發(fā)補(bǔ)意見進(jìn)行審評(píng)，即便重新指派了新的審評(píng)人員，也不應(yīng)重新審查上一輪的申報(bào)資料，更不應(yīng)關(guān)注發(fā)補(bǔ)意見范圍之外或不相關(guān)的申報(bào)內(nèi)容。如果補(bǔ)充資料含有發(fā)補(bǔ)問題之外的內(nèi)容，審評(píng)人員應(yīng)及時(shí)與項(xiàng)目管理員進(jìn)行聯(lián)系，以按照實(shí)際情況進(jìn)行相應(yīng)處理，如依規(guī)延長審評(píng)時(shí)限等。

從上面的介紹可以看出，美國FDA從監(jiān)管和審評(píng)的角度認(rèn)為導(dǎo)致仿制藥批準(zhǔn)周期過長的主要原因在于審評(píng)原則和審評(píng)流程未理順導(dǎo)致的審評(píng)輪次過多以及審評(píng)效率不足?，F(xiàn)有審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范的出臺(tái)有助于縮短仿制藥的審批時(shí)間，而并沒有降低監(jiān)管要求，同時(shí)節(jié)省出的時(shí)間可使受過良好訓(xùn)練的審評(píng)人員能夠?qū)⒏嗟木性谛滦突驈?fù)雜仿制藥的技術(shù)指南制定和品種評(píng)估上，從而最終使公眾獲益。

相關(guān)政策實(shí)行后，美國FDA對(duì)仿制藥的中位審批時(shí)間由2012年的31個(gè)月縮短至2021年的23個(gè)月，首輪通過率由2012年的不足1%上升至2020年的15%。目前，美國FDA已發(fā)布GDUFA Ⅲ承諾函,承諾在未來的5年內(nèi)最大限度地提高每個(gè)審評(píng)周期的效率和效用，進(jìn)一步減少并簡化仿制藥申請(qǐng)的審評(píng)輪次和審評(píng)流程，促進(jìn)公眾及時(shí)獲得優(yōu)質(zhì)、負(fù)擔(dān)得起且安全有效的仿制藥。

相關(guān)措施如：美國FDA最近創(chuàng)新性推出基于知識(shí)輔助評(píng)估和結(jié)構(gòu)化應(yīng)用(knowledge-aided assessment & structured application, KASA)的審評(píng)工具,旨在進(jìn)一步提升審評(píng)人員提取和梳理所審品種的關(guān)鍵信息能力，同時(shí)借助人工智能實(shí)現(xiàn)對(duì)部分申報(bào)資料的自動(dòng)化評(píng)價(jià)，從而最終達(dá)成審評(píng)的標(biāo)準(zhǔn)化和透明化。

相較美國FDA相對(duì)先進(jìn)的自動(dòng)化審評(píng)體系，我國藥品審評(píng)的電子化和信息化水平剛處于起步階段。2021年12月，國家局正式發(fā)布了關(guān)于實(shí)施藥品電子通用技術(shù)文檔(eCTD)進(jìn)行申報(bào)的公告,允許部分類別的化學(xué)藥品和生物制品的上市申報(bào)采用eCTD的方式進(jìn)行遞交，從此我國藥品申報(bào)工作進(jìn)一步與國際接軌。

eCTD的實(shí)施可以規(guī)范申報(bào)資料結(jié)構(gòu)，提高申報(bào)質(zhì)量、申報(bào)效率及審評(píng)工作效率，然而仿制藥的申報(bào)目前暫不在此之列，因此仿制藥的審評(píng)效率仍不可避免地會(huì)受到“案頭工作”的拖累。迅速積累eCTD的申報(bào)經(jīng)驗(yàn)并推而廣之，對(duì)我國仿制藥的申報(bào)、審評(píng)、監(jiān)管都具有非常重要的意義。

不過，藥品審評(píng)中心自21世紀(jì)初即開始推進(jìn)制定審評(píng)要點(diǎn)工作，審評(píng)要點(diǎn)是在對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目相關(guān)技術(shù)信息(藥學(xué)、藥理毒理、臨床研究結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn))進(jìn)行綜合分析的基礎(chǔ)上，提煉出的對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量控制方面有重要影響的基本技術(shù)要求、原則以及依據(jù)，用于指導(dǎo)技術(shù)審評(píng)(尤其是相同申請(qǐng)項(xiàng)目的審評(píng)),對(duì)于保證并不斷提高審評(píng)的質(zhì)量和效率具有重要意義。審評(píng)要點(diǎn)的制定與運(yùn)用在提高審評(píng)尺度的一致性方面也有很大幫助。相信隨著改革的不斷深入及信息化技術(shù)的不斷發(fā)展，相應(yīng)的供審評(píng)使用的配套工具會(huì)進(jìn)一步完善。

美國FDA使用DRL和CRL等2級(jí)發(fā)補(bǔ)通知函在審評(píng)周期的不同階段與申請(qǐng)人進(jìn)行有效溝通，以提高審評(píng)效率。2020年11月藥品審評(píng)中心發(fā)布了《藥品審評(píng)中心補(bǔ)充資料工作程序(試行)》,同樣旨在規(guī)范藥品注冊(cè)審評(píng)特別是仿制藥注冊(cè)審評(píng)補(bǔ)充資料管理工作，明確補(bǔ)充資料的依據(jù)和要求，提高申請(qǐng)人補(bǔ)充資料的質(zhì)量，同時(shí)在一定程度上也起到規(guī)范審評(píng)流程、提高審評(píng)效率、減少審評(píng)輪次的作用。該文件中提出了與申請(qǐng)人就審評(píng)意見進(jìn)行溝通交流的新渠道，包括專業(yè)審評(píng)問詢函、與發(fā)補(bǔ)資料相關(guān)問題有關(guān)的一般性技術(shù)問題咨詢、對(duì)發(fā)補(bǔ)意見的異議等，同時(shí)明確了藥品審評(píng)書面發(fā)補(bǔ)標(biāo)準(zhǔn)。

其中專業(yè)審評(píng)問詢函是在審評(píng)過程中要求申請(qǐng)人對(duì)一些證明性文件及對(duì)已有資料進(jìn)行解釋說明及進(jìn)行補(bǔ)充或回復(fù)的溝通方式，其不涉及新的研究資料補(bǔ)充，因此并非正式書面補(bǔ)充資料通知，也不代表最終審評(píng)決策意見，審評(píng)計(jì)時(shí)不暫停；而藥品審評(píng)書面發(fā)補(bǔ)標(biāo)準(zhǔn)的公布使得審評(píng)尺度更加公開、透明、規(guī)范、合規(guī)；對(duì)于正式的書面發(fā)補(bǔ)意見，申請(qǐng)人可以結(jié)合公布的書面發(fā)補(bǔ)標(biāo)準(zhǔn)，通過藥品審評(píng)中心網(wǎng)站按“發(fā)補(bǔ)資料相關(guān)問題”提出一般性技術(shù)問題咨詢申請(qǐng)，就發(fā)補(bǔ)意見中表述不清晰之處進(jìn)行咨詢或?qū)Πl(fā)補(bǔ)意見提出異議，藥品審評(píng)中心將視咨詢或異議的復(fù)雜程度在不同層級(jí)(如審評(píng)小組、技術(shù)委員會(huì)、專家咨詢會(huì)等)進(jìn)行合理評(píng)估，做出相應(yīng)答復(fù)或必要時(shí)調(diào)整發(fā)補(bǔ)要求。

上述新的舉措與美國FDA先行探索的與申請(qǐng)人進(jìn)行溝通交流的辦法有異曲同工之處。至此，藥品審評(píng)工作從先前對(duì)于申請(qǐng)人近乎“開盲盒”的操作，變成申請(qǐng)人積極參與成為審評(píng)不可或缺的一部分，真正貫徹了為申請(qǐng)人服務(wù)的精神。

通過上述對(duì)美國FDA《仿制藥審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范的介紹》及對(duì)我國藥品審評(píng)審批制度改革出臺(tái)的部分政策文件的分析，可以發(fā)現(xiàn)我國藥政改革的部分舉措?yún)⒖剂嗣绹鳩DA仿制藥審評(píng)的相關(guān)政策，但又不是完全的照搬照抄。

這種借鑒國際先行者的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)同時(shí)結(jié)合我國國情制定適合我國藥品監(jiān)管需要政策的方法，體現(xiàn)出我國藥品監(jiān)管部門堅(jiān)持從實(shí)際出發(fā)、實(shí)事求是的優(yōu)良作風(fēng)，體現(xiàn)了我國藥品監(jiān)管部門堅(jiān)持為公眾服務(wù)的務(wù)實(shí)態(tài)度。古語云：他山之石，可以攻玉；大道至簡，殊途同歸。改革沒有休止符，我國藥品監(jiān)管理論領(lǐng)域的不斷學(xué)習(xí)和創(chuàng)新，勢必能夠不斷提升我國藥品審評(píng)體系和審評(píng)能力現(xiàn)代化水平，并進(jìn)一步滿足人民群眾對(duì)高質(zhì)量藥品的迫切需求。