毋庸置疑，偶聯(lián)藥物已成為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最熱門的領(lǐng)域之一。其中，除發(fā)展最為迅猛的抗體偶聯(lián)藥物ADC外，還有一類正在冉冉升起的“后起之秀”—RDC，即放射性核素偶聯(lián)藥物（核素偶聯(lián)藥物）。與ADC類似，RDC的結(jié)構(gòu)主要由介導(dǎo)靶向定位作用的抗體、多肽或小分子配體（Ligand）、連接子（Linker）、螯合物（Chelator）和放射性成像/治療同位素（核素，radioisotope）構(gòu)成。與之不同的是，RDC的載荷不再是毒性分子，而是放射性核素，利用不同的放射性核素，可以起到診斷或治療疾病的不同功效。近年來，RDC領(lǐng)域融資、產(chǎn)品進(jìn)展、合作交易、政策監(jiān)管等方面動(dòng)作頻繁，產(chǎn)業(yè)熱度逐步攀升，新入局者、新靶點(diǎn)、新核素的出現(xiàn)，讓RDC成為創(chuàng)新藥低迷市場(chǎng)中的一盞明燈。據(jù)中國(guó)原子能科學(xué)研究院的數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，到2030年，全球放射性藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到1193億美元；而中國(guó)放射性藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)在2025年將超過127億元。然而，RDC研發(fā)火熱的背后，也面臨著諸多發(fā)展壁壘。靶點(diǎn)內(nèi)卷、核素短缺、監(jiān)管政策不成熟等成為阻礙RDC藥物全面發(fā)展的關(guān)鍵難點(diǎn)。如何開發(fā)創(chuàng)新靶點(diǎn)促進(jìn)產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展，同時(shí)解決核素資源短缺、長(zhǎng)期進(jìn)口依賴的局面，進(jìn)而打通RDC研發(fā)的上下游供應(yīng)鏈，是目前行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。近日，筆者有幸邀請(qǐng)到速康制藥創(chuàng)始人謝少峰博士，就RDC產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)與未來等話題展開了交流，以下為采訪正文。
謝少峰博士，中國(guó)速康制藥（杭州）有限公司創(chuàng)始人兼CEO，廈門大學(xué)化學(xué)學(xué)士、美國(guó)康奈爾大學(xué)化學(xué)博士，國(guó)家領(lǐng)軍創(chuàng)新人才，美國(guó)Sigma Xi 榮譽(yù)科學(xué)家協(xié)會(huì)終身會(huì)員。謝少峰博士曾任Spectrum Pharmaceutical、Thermo Fischer Scientific 分公司Dionex 的研發(fā)部主任，Teledyne-ISCO的SWIFT營(yíng)運(yùn)部總經(jīng)理等管理崗位。主導(dǎo)或參與了數(shù)十個(gè)抗腫瘤新藥和相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)、NDA申請(qǐng)和上市。上市產(chǎn)品中包括世界第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的放射免疫治療核藥單克隆抗體偶聯(lián)澤瓦林90Y放射性免疫治療藥。
優(yōu)勢(shì)凸顯，產(chǎn)業(yè)發(fā)展新機(jī)遇
近年來，RDC藥物憑借其在疾病診斷和治療上獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在全球范圍內(nèi)受到越來越多的關(guān)注，已成為生物醫(yī)藥行業(yè)最熱門的研究方向之一。“RDC有兩個(gè)與眾不同的技術(shù)優(yōu)勢(shì)：其一，診療一體化；其二，體內(nèi)精準(zhǔn)靶向放療，即業(yè)內(nèi)人士所謂的‘治療所看見的，看見所治療了的’ (We treat what we see and see what we treat)”謝少峰博士介紹表示。RDC由“配體-連接子-載荷（螯合物+核素）”三部分組成，同一藥物結(jié)構(gòu)，在加載不同的核素后，既可用于診斷也可用于治療。連接診斷核素后，利用分子影像監(jiān)測(cè)診斷試劑及其靶點(diǎn)結(jié)合的位置，不僅可以確定患者是否呈現(xiàn)為該靶點(diǎn)陽性并找到其靶向（需要治療）的腫瘤位置，以此篩選患者并預(yù)測(cè)該患者對(duì)放射性治療的療效，還可以監(jiān)測(cè)RDC在體內(nèi)的分布、代謝和排泄等，以確定個(gè)性化治療RDC的給藥劑量(Personalized dosing)；在不同時(shí)間進(jìn)行一系列的成像，計(jì)算出各種代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)來完成定量學(xué)(Dosimetry)，在保證藥效的同時(shí)減少其潛在的血液和腎臟毒性。此外，同一藥物結(jié)構(gòu)加載治療核素后，由于具備相同的靶向配體分子，該藥物仍然會(huì)結(jié)合到上述診斷試劑結(jié)合的腫瘤靶點(diǎn)，發(fā)射對(duì)應(yīng)的射線粒子，殺滅腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療疾病的效果。此外，在完成診斷-治療程序后，還可利用相應(yīng)診斷試劑監(jiān)測(cè)治療效果和疾病進(jìn)展情況，如此循環(huán)多次，達(dá)到減少、甚至完全消除病灶的功效。值得一提的是，在診斷-治療一體化過程中，根據(jù)診斷結(jié)果，還可以針對(duì)性調(diào)整治療藥物劑量，達(dá)到個(gè)性化用藥、精準(zhǔn)化治療的效果?！跋嗤妮d體、相同的靶向分子，診斷藥物結(jié)合的地方，治療藥物同樣也能結(jié)合，這種診療一體的優(yōu)勢(shì)是其他任何藥物都不具備的”謝少峰博士介紹道。目前，癌癥的治療方式有3種，手術(shù)、化療（藥物治療）和（外）放療。手術(shù)可以將原發(fā)性腫瘤切除，彌漫的、轉(zhuǎn)移的病灶則采用化療（藥物治療）的方式治療。由于放療對(duì)人體副作用大，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)會(huì)嚴(yán)重破壞人體機(jī)能，一般在前兩種手段無法起作用的情況下才會(huì)采取放療治療。相較于體外普通放療的無差別殺傷，RDC是一種結(jié)合靶向藥物和放療優(yōu)勢(shì)的內(nèi)放療，通過體內(nèi)靶向放療的方式，精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞的殺傷非常小。具體來說，RDC藥物進(jìn)入人體后，靶向系統(tǒng)將治療核素遞送到腫瘤部位，釋放射線（α粒子或β粒子）精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞。安全性方面，β粒子的射程為1-12 mm，α粒子的射程更短，僅幾個(gè)細(xì)胞的射程范圍；在有限的射程范圍內(nèi)，通過體內(nèi)靶向的方式，在確保殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)極大的減小了對(duì)人體的傷害。基于以上優(yōu)勢(shì)，RDC領(lǐng)域近幾年迎來了高速發(fā)展時(shí)期，加之諾華兩款RDC藥物—Lutathera和Pluvicto順利上市，RDC研發(fā)市場(chǎng)熱情高漲，融資、交易頻繁，中國(guó)生物醫(yī)藥市場(chǎng)也不例外。據(jù)研發(fā)客統(tǒng)計(jì)，2021年來國(guó)內(nèi)共有13筆核藥融資事件，總?cè)谫Y額達(dá)到3.2億美元。此外，2022年到2023年間，盡管資本市場(chǎng)遇冷，但國(guó)內(nèi)多家領(lǐng)域內(nèi)新公司完成了超億元融資，其中先通醫(yī)藥超11億元的融資成為2023年至今醫(yī)藥健康領(lǐng)域最大的一筆融資。在資本市場(chǎng)和產(chǎn)業(yè)研發(fā)的持續(xù)推動(dòng)下，RDC名聲大振。而對(duì)于RDC這類具有高研發(fā)壁壘的藥物，在新興賽道搶占先機(jī)，對(duì)于企業(yè)的研發(fā)實(shí)力、創(chuàng)新能力要求更高。專注RDC，源頭創(chuàng)新建平臺(tái)
位于杭州醫(yī)藥港小鎮(zhèn)和達(dá)藥谷4期的速康制藥是一家專注于RDC藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的創(chuàng)新企業(yè)，其創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)擁有28年靶向核藥臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)。作為全球第一位拓展靶向核藥新適應(yīng)癥的科學(xué)家，謝少峰博士領(lǐng)導(dǎo)了第一個(gè)靶向核藥澤瓦林的藥學(xué)、CMC、臨床推廣及迭代更新產(chǎn)品的相關(guān)開發(fā)工作。創(chuàng)立至今，速康制藥引進(jìn)多位海內(nèi)外知名高校博士及博士后組成了優(yōu)秀的管理及研發(fā)團(tuán)隊(duì)。速康制藥現(xiàn)有兩層研發(fā)中心約2600㎡，并計(jì)劃擴(kuò)展核素實(shí)驗(yàn)室，致力于靶向遞送技術(shù)平臺(tái)的開發(fā)。研發(fā)方向上，速康制藥以RDC為主，小分子藥物為輔。RDC領(lǐng)域在研藥物適應(yīng)癥瞄準(zhǔn)彌漫性大B淋巴瘤（DLBCL）和胰腺癌。小分子領(lǐng)域在研的2款前藥活性分子為DNA交聯(lián)劑，適應(yīng)癥為膀胱癌和翼狀胬肉。此外，速康制藥致力于開發(fā)不同類型靶向的RDC，即XRC?！癤一方面代表多靶向，包括抗體、小分子、多肽等；另一方面也代表多功能。開發(fā)包容性更強(qiáng)的藥物，患者的用藥選擇就更多”謝少峰博士介紹道。基于在靶向核藥領(lǐng)域的積淀，速康制藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)潛心開發(fā)，創(chuàng)造性研發(fā)出3款技術(shù)平臺(tái)：Tango-Med，多靶向血液瘤靶向核藥開發(fā)平臺(tái)；X -iMed，多靶向多功能實(shí)體瘤靶向核藥開發(fā)平臺(tái)，Pre-Tag技術(shù)，預(yù)靶向多靶核藥和小分子藥物開發(fā)平臺(tái)。其中，Tango-Med 是多靶向協(xié)同平臺(tái)技術(shù)，用于開發(fā)澤瓦林的迭代更新產(chǎn)品，利用最新的多靶向協(xié)同技術(shù)、定點(diǎn)定量偶聯(lián)和千倍能級(jí)的α核素粒子，大大的提高藥效和安全性，避免了一代產(chǎn)品澤瓦林的一些重大副作用?！捌浞肿釉O(shè)計(jì)已獲得美國(guó)淋巴瘤醫(yī)學(xué)院院士及斯坦福核藥教授的認(rèn)可，并稱之為靶向核藥方面的突破性發(fā)明，有希望成為CAR-T、ADC、免疫療法等復(fù)發(fā)患者的新的治療方案”謝少峰博士介紹了他與國(guó)際核醫(yī)藥領(lǐng)域領(lǐng)軍學(xué)者的相關(guān)交流內(nèi)容。X -iMed平臺(tái)也可稱之為分子機(jī)器人，其集多靶向、多功能、智慧化等功能于一體。具體來說，該款分子機(jī)器人可通過多靶向、多功能分子的協(xié)調(diào)，自主完成“匯集-穿透-尋找-結(jié)合-殺傷”腫瘤細(xì)胞的全過程?！八幬镞M(jìn)入人體后可自動(dòng)匯集到胰腺外部，穿透胰腺外壁，尋找癌細(xì)胞，與癌細(xì)胞結(jié)合同時(shí)殺傷癌細(xì)胞。這種具備靶向藥功能的分子類似于智能化機(jī)器人，我們稱之為分子機(jī)器人靶向核藥”謝少峰博士解釋道。Pre-Tag預(yù)靶向標(biāo)記技術(shù)的開發(fā)則是為了解決藥物靶向性低的行業(yè)難題。該技術(shù)通過預(yù)先標(biāo)記腫瘤，再利用小分子藥物或者RDC藥物抓取標(biāo)記物，以間接的方式更精準(zhǔn)地“抓住”腫瘤細(xì)胞，在增加靶向性的同時(shí)殺傷腫瘤細(xì)胞。通過分步標(biāo)記和抓取，Pre-Tag技術(shù)可降低藥物毒副作用、加強(qiáng)腫瘤精準(zhǔn)識(shí)別和降低藥物脫靶率。
技術(shù)及平臺(tái)的創(chuàng)新，將加速推動(dòng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)程。目前，全球已獲批上市9款RDC藥物，在研管線數(shù)千條，靶點(diǎn)包括PSMA、SSTR、HER2、PD-L1、FAP、Claudin18.2等，理論上ADC藥物可開發(fā)的靶點(diǎn)，RDC均可嘗試。成像性核素方面， 包括氟[18F]、鎵[68Ga]、銅[64Cu]、鋯[89Zr]，鉛[203Pb]等；治療核素方面，已有藥物集中在β粒子，如碘[131I]、镥[177Lu]、釔[90Y]，在研藥物逐步趨向α粒子，涉及的核素包括錒[225Ac]、砹[211At]、錸[188Re] 、鉛[212Pb]、鉍[212Bi]等。“速康制藥將以鉛[203Pb]/ [212Pb]為主打診斷/治療核素來配合公司的三個(gè)新藥技術(shù)平臺(tái)”謝少峰博士介紹道。
盡管靶向核藥的發(fā)展前景令人期待，但基于RDC藥物放射性的特點(diǎn)，其研發(fā)存在較高壁壘，整個(gè)領(lǐng)域也被視作有很多發(fā)掘空間的藍(lán)海，在產(chǎn)業(yè)發(fā)展的過程中也將面臨更大的挑戰(zhàn)。迎難而上，高壁壘藏大機(jī)遇
偶聯(lián)藥物領(lǐng)域，研發(fā)難度大、生產(chǎn)工藝復(fù)雜是業(yè)界公認(rèn)的壁壘，而對(duì)于RDC藥物來說，還涉及到核素的獲取、運(yùn)輸與監(jiān)管等問題。相較于ADC領(lǐng)域的內(nèi)卷，RDC仍處于早期階段，其壁壘不僅體現(xiàn)在技術(shù)和藥物設(shè)計(jì)層面，更多體現(xiàn)在全產(chǎn)業(yè)鏈的搭建上，包括核素供應(yīng)、藥物生產(chǎn)、運(yùn)輸、臨床應(yīng)用等方面。首先，核素原料短缺問題。一般情況下，反應(yīng)堆輻照是制備核素最常用的方法，但困于反應(yīng)堆的數(shù)量以及規(guī)模，當(dāng)前國(guó)內(nèi)核素仍嚴(yán)重依賴進(jìn)口，穩(wěn)定的供應(yīng)鏈和合理的原料進(jìn)口是國(guó)內(nèi)核藥行業(yè)的難點(diǎn)之一。針對(duì)這一“卡脖子”難題，速康制藥打破行業(yè)壁壘，基于中國(guó)核礦以及核同位素資源優(yōu)勢(shì)自主開發(fā)212Pb的生產(chǎn)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)核素自主生產(chǎn)?！爸袊?guó)的源頭核素資源豐富，基于提取好的源頭核素進(jìn)行衰變，產(chǎn)生我們需要的核素原料，從而避開核原料進(jìn)口受限問題”謝少峰博士介紹說。其次，核素半衰期短帶來的藥物運(yùn)輸、儲(chǔ)存等問題。區(qū)別于其他藥物，核藥含有放射性核素，而核素的半衰期從幾小時(shí)到十幾天不等，這類藥物在生產(chǎn)后需及時(shí)使用。因此，核藥在臨床上的應(yīng)用，對(duì)物流運(yùn)輸以及存放條件都提出了更高的要求。解決這一棘手問題，一方面需加快物流運(yùn)輸速度，另一方面通過在各地區(qū)建設(shè)奶站，在當(dāng)?shù)赝瓿珊怂幧a(chǎn)的最后環(huán)節(jié)，從源頭解決半衰期問題?！袄渌幙芍苯觾龃?，熱藥和核素212Pb的生產(chǎn)可以在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行，大大減少運(yùn)輸問題”謝少峰博士介紹道。第三，監(jiān)管體系及政策問題。相對(duì)于普通藥物，核藥存在一定的輻射危害風(fēng)險(xiǎn)，但仍然在可控的安全范圍內(nèi)。目前，核藥的監(jiān)管嚴(yán)格按照核原料相關(guān)法規(guī)執(zhí)行，即《放射性同位素與射線裝置安全與防護(hù)條例》，而核藥的大規(guī)模生產(chǎn)還需申請(qǐng)甲級(jí)輻射安全許可證。如此嚴(yán)格的監(jiān)管及防護(hù)要求對(duì)于核藥產(chǎn)業(yè)的約束過高，一定程度上造成了核藥在市場(chǎng)生產(chǎn)、流通、應(yīng)用的障礙。根據(jù)核藥的實(shí)際特點(diǎn)，建立完善、健全的政策對(duì)于產(chǎn)業(yè)的發(fā)展助益良多。最后，對(duì)就診醫(yī)院條件的要求高以及患者對(duì)核藥接受度的問題。由于放射性藥物的衰變特性，常要在醫(yī)院內(nèi)設(shè)有核醫(yī)學(xué)部門及相應(yīng)醫(yī)師，配備成像儀器以及RDC藥物GMP生產(chǎn)合成及QC檢測(cè)所需的場(chǎng)地和專業(yè)人員，因此對(duì)醫(yī)院的要求很高。此外，很長(zhǎng)一段時(shí)間以來，人們總是談“核”色變。從專業(yè)角度來看，治療性核素的安全度非常高。一方面α、β粒子射程短，劑量低，在此范圍之外對(duì)其他細(xì)胞的影響微乎其微；另一方面，核藥沒有揮發(fā)性，不口服、不直接接觸人體是完全無害的。作為一種新型醫(yī)學(xué)手段，核藥在腫瘤的臨床診療過程中作用逐漸凸顯。雖然面臨諸多難題，但在以療效為終極目標(biāo)的前提下，科學(xué)家們也將在持續(xù)不斷的研究中，攻克一個(gè)又一個(gè)難題；政府指導(dǎo)機(jī)構(gòu)也將不斷優(yōu)化產(chǎn)業(yè)發(fā)展環(huán)境，健全產(chǎn)業(yè)鏈上下游，為新技術(shù)的發(fā)展提供推動(dòng)力。在多方合力下，RDC賽道將迎來發(fā)展新機(jī)遇，為更多患者帶來治療新選擇。“速”以至效，“康”達(dá)萬家
產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，離不開專業(yè)人才的集聚。談及選擇靶向核藥為主攻方向的原因，謝少峰博士感慨地表示：“一方面是專業(yè)使然，另一方面是我們速康團(tuán)隊(duì)的價(jià)值觀使然——以人為本，創(chuàng)新為源，讓世間再無絕癥。對(duì)于速康來說，創(chuàng)新是原動(dòng)力，造新藥、攻絕癥是目標(biāo)?！佟灾列?，‘康’達(dá)萬家，是目標(biāo)也是使命”。源頭創(chuàng)新?lián)屨枷劝l(fā)優(yōu)勢(shì)，差異化布局帶來潛在新機(jī)遇。在核藥這一高壁壘領(lǐng)域，速康制藥通過差異化布局，包括技術(shù)、產(chǎn)品和適應(yīng)癥等方面，在避免低質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)的同時(shí)，與眾多企業(yè)錯(cuò)位發(fā)展，為企業(yè)的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。在未來市場(chǎng)化方面，速康制藥將采取強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的方式，包括原料藥提供商、生產(chǎn)制造商、設(shè)備商等全產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)?！八倏祵?duì)于外部合作持非常開放的態(tài)度，盡快將藥物推向市場(chǎng)，讓患者獲得新藥、解決他們的難題，是我們的初衷”謝少峰博士補(bǔ)充道。小結(jié)：目前，國(guó)內(nèi)靶向核藥研發(fā)已獲得資本和政策雙重加持，各類核藥研發(fā)如雨后春筍般涌現(xiàn)而出，國(guó)內(nèi)核藥研發(fā)的浪潮或許已經(jīng)到達(dá)。對(duì)于研發(fā)企業(yè)而言，從RDC藥物機(jī)制本身出發(fā)，探索更多創(chuàng)新靶點(diǎn)和未滿足的適應(yīng)癥，同時(shí)提早布局產(chǎn)能建設(shè)，打通產(chǎn)品從生產(chǎn)、配送到應(yīng)用的完整商業(yè)化供應(yīng)鏈，未來將有機(jī)會(huì)在愈加激烈的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境中打破壁壘、脫穎而出。聲明:本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容
