抗體偶聯藥物已然成為除了免疫檢查點抑制劑以外，另一備受關注的領域。眾所周知，抗體偶聯藥物主要由三部分組成，分別為靶向特異性抗原的抗體、有效載荷和連接子[1]。其中，有效載荷以小分子細胞毒藥物為主。相較于單獨使用小分子細胞毒藥物，抗體偶聯藥物的優(yōu)勢在于其通過抗體將有效載荷遞送到特定位置，進而降低對全身系統的暴露量進而提高治療獲益風險比，但同時抗體的引入也是一把雙刃劍，比如增加免疫原性風險等。此外，由于ADC復雜的組成，其藥代動力學特征與常規(guī)的小分子抗腫瘤藥物和單克隆抗體大有不同，這也為臨床研究中劑量選擇帶來一定的挑戰(zhàn)。下面，小編將從國內外指導原則出發(fā)，隨后以Nectin-4 ADC Enfortumab為例，帶大家了解ADC類藥物的臨床藥理特征。
2023年4月，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《抗腫瘤抗體偶聯藥物臨床研發(fā)技術指導原則》[2]，并強調合理的給藥策略是影響ADC藥物獲益風險特征的關鍵因素，需綜合考慮抗體和有效載荷之間的藥代動力學和藥效動力學差異。此外，指導原則還指出ADC藥物藥代動力學研究，至少包括偶聯抗體、總抗體、非偶聯的小分子化合物和活性代謝產物。
2022年2月，FDA發(fā)布了《抗體偶聯藥物臨床藥理考量指導原則》草案，其主要規(guī)定了ADC藥物在臨床藥理方面的相關內容[3]，涉及生物分析方法、劑量/暴露量-效應關系、內在因素（肝腎功能損傷、體重、年齡等）、QTc評估、免疫原性和藥物相互作用。另外，該草案中還闡述了在哪些情況下建議或不建議進行檢測的分析物，如非偶聯的小分子化合物在充分靈敏方法下未檢出，FDA可能不建議檢測該部分；在QTc評估時，檢測非偶聯小分子化合物和活性代謝產物就足夠了。圖2. Enfortumab結構，來源：藥渡數據
基于EV-101研究劑量爬坡階段藥代動力學（PK）分析結果顯示，Enfortumab在0.5-1.25 mg/kg劑量范圍內，呈線性劑量比例性藥代動力學特征，無明顯蓄積[5]。Enfortumab和MMAE經一個周期給藥后達到穩(wěn)態(tài)，最大血藥濃度（Cmax）分別為27.7 μg/mL和4.79 ng/mL，0至28天曲線下面積（AUC0-28d)分別為111 day*μg/mL和68.6 day*ng/mL，谷濃度為0.267 μg/mL和0.566 ng/mL。截至2019年1月，共收集了4個臨床研究中369名受試者的血樣，進行Enfortumab和非偶聯MMAE群體PK建模[5]。其中，Enfortumab通過一級消除三房室模型描述其PK特征，而一級消除二房室模型以及從Enfortumab到MMAE呈指數下降轉換率描述非偶聯MMAE PK特征，清除率（CL）分別為0.104 L/h和2.72 L/h，消除半衰期約為3.35天（80.5 h）和2.44天（58.5 h），如圖3所示。
此外，Enfortumab群體PK模型將體重、性別、血紅蛋白、基線腫瘤直徑總和以及腫瘤類型納入協變量分析，而MMAE模型則將白蛋白、ECOG評分、血紅蛋白、膽紅素、種族、體重和性別納入協變量分析。結果顯示，這些協變量影響無臨床意義。
在暴露量效應關系（ER）分析方面，數據來源于在第一周期D1、D8和D15接受1.25 mg/kg Enfortumab的尿路上皮癌患者，隨后以最佳總體療效（BOR）、持續(xù)應答時間（DOR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）作為療效指標，進行暴露量與療效關系分析。
其中，采用一元Logistic回歸模型評價BOR與Enfortumab和游離MMAE暴露量的關系。從圖4可以看出，Q2-Q4暴露量所預測的應答率可達50%左右且趨近平穩(wěn)，表明超過1.25 mg/kg劑量可能并不能進一步帶來療效獲益。此外，申辦方還使用一元Cox比例風險模型評價DOR、PFS和OS與暴露量的關系，但具體結果未在審評報告中披露。
還通過一元Logistic回歸模型，評估3級以上TRAE發(fā)生率與暴露量的關系。據圖5所示，暴露量與不良事件呈正相關，但優(yōu)勢比相對較小，僅1.006，而在游離MMAE模型中，優(yōu)勢比也僅0.895，均無臨床意義。
值得注意的是，披露的ER分析中僅納入1.25 mg/kg劑量數據，但未納入劑量0.5、0.75 mg/kg和1.0 mg/kg劑量組數據，因為較寬劑量范圍更有利于趨勢判斷，對劑量選擇上會更加清晰。有可能是因為其他劑量組納入的瘤種較為雜亂，會影響對尿路上皮癌ER分析的結果和判斷，也有可能申辦方做了這類分析，但并未公開其結果。具體原因尚未可知。
以基線估計的肌酐清除率用于評估腎功能損傷程度，并通過群體PK分析腎功能對Enfortumab和游離MMAE暴露量的影響。結果顯示，輕度（60<CrCl<90 mL/min, n=150）、中度（30<CrCl<60 mL/min, n=132）和重度腎損傷（CrCl<30 mL/min, n=9）人群，不論是AUC還是Cmax與正常腎功能人群相比均無顯著差異，而終末期腎病因人數較少無法得到結論（圖6）[5]。綜上，輕度、中度和重度腎損傷人群無需進行劑量調整。
圖6. 腎損傷對Enfortumab和非偶聯MMAE第一周期暴露量的影響[5]群體PK建模和模擬結果顯示，與正常肝功能人群相比，輕度肝損傷人群對Enfortumab和游離MMAE暴露量無明顯差異[5]，但未評估中度或重度肝損傷人群。FDA認為其他含有MMAE的ADC藥物，在肝損傷研究中中度或重度肝損傷人群相較于正常肝功能人群，更易發(fā)生3級以上不良反應和死亡事件[5]。因此，監(jiān)管機構建議禁止在中重度肝損人群中使用Enfortumab，并在說明書中加以規(guī)定。綜上可見，Enfortumab除了檢測ADC以外，還對有效載荷EMMA濃度進行檢測，并均建立了群體PK模型和ER分析，其復雜程度高于常規(guī)的小分子藥物，在臨床藥理方面的考量存在差異，在最佳劑量的選擇上需更加謹慎。聲明:本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容
