為貫徹落實《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號），進(jìn)一步落實藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全，結(jié)合工作實際，省局組織對《黑龍江省藥品上市后場地變更實施辦法》（試行）（以下簡稱《辦法》）進(jìn)行了修訂，刪除了第一條“促進(jìn)外省藥品品種在我省落地：對我省企業(yè)引入外省藥品品種僅是藥品上市許可持有人變更情形的，在辦理B類藥品生產(chǎn)許可時，免于提交轉(zhuǎn)出方所在地省級局出具的同意受托意見”。現(xiàn)將修訂后的《辦法》印發(fā)你們，請認(rèn)真貫徹落實。

本通知自發(fā)布之日起施行?！掇k法》根據(jù)本通知作相應(yīng)修改，重新發(fā)布。

為做好藥品上市后變更管理，進(jìn)一步優(yōu)化營商環(huán)境，在保障安全的前提下，我局對相關(guān)藥品生產(chǎn)場地變更情形進(jìn)行了梳理并提出了實施辦法，具體情況如下。

一、優(yōu)化藥品生產(chǎn)許可現(xiàn)場檢查方式

（一）長年不生產(chǎn)藥品品種發(fā)生場地變更

1.原生產(chǎn)地址已廢止或因歷史原因藥品持有人已變更但生產(chǎn)地址未變更情形。企業(yè)出具變更地址后不發(fā)生實際生產(chǎn)承諾書，同時在藥品生產(chǎn)許可證副本上標(biāo)注“僅限于藥品上市許可持有人變更”。藥品上市前應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究、評估和必要的驗證。

2.生產(chǎn)地址已廢止、發(fā)生持有人變更或藥品批準(zhǔn)上市后長期未生產(chǎn)等原因，導(dǎo)致變更前的藥品質(zhì)量數(shù)據(jù)缺失或不具有代表性、可比性，持有人無法開展藥品品種場地變更前后質(zhì)量對比研究情形。藥品上市許可持有人可選擇原研產(chǎn)品、仿制藥參比制劑、通過一致性評價的品種、市售主流等作為對照開展質(zhì)量對比研究；中藥獨家生產(chǎn)品種確實無法開展質(zhì)量對比研究的，經(jīng)風(fēng)險評估無安全隱患的，可免于提交變更前后質(zhì)量對比研究材料。高風(fēng)險品種、國家政策明確要求的品種除外。對于在變更藥品生產(chǎn)場地時不能提供變更前有關(guān)數(shù)據(jù)的情形，如涉及發(fā)生生產(chǎn)設(shè)備、原輔料及包材來源和種類、生產(chǎn)環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等生產(chǎn)過程關(guān)聯(lián)變更的，應(yīng)參照相關(guān)法規(guī)開展。

（二）藥品在產(chǎn)品種整體變更生產(chǎn)地址

轉(zhuǎn)移品種是同一劑型不同品種多種品規(guī)，藥品上市許可持有人應(yīng)基于風(fēng)險原則選擇一個具有代表性的品種和規(guī)格，按照藥品生產(chǎn)場地變更相關(guān)要求向藥品監(jiān)督管理部門提出申請，獲得批準(zhǔn)后不同品種多種品規(guī)可以整體變更生產(chǎn)地址。但其余品種上市前仍需按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求申報生產(chǎn)地址變更，經(jīng)批準(zhǔn)后方可上市銷售。高風(fēng)險品種一事一議。

二、精簡藥品生產(chǎn)許可現(xiàn)場檢查

僅藥品上市許可持有人變更，生產(chǎn)企業(yè)及生產(chǎn)場地不變、繼續(xù)委托藥品原持有人生產(chǎn)的情形，受托企業(yè)在1年內(nèi)接受過國家局（涵蓋符合性檢查內(nèi)容）或省局符合性檢查的，結(jié)合企業(yè)遵守藥品管理法律法規(guī)、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和質(zhì)量體系運行情況，根據(jù)風(fēng)險管理原則進(jìn)行審查，沿用最近一次現(xiàn)場核查報告和結(jié)論，可免予現(xiàn)場檢查，同時要求企業(yè)應(yīng)做好藥品上市許可持有人變更相關(guān)的質(zhì)量對比研究及穩(wěn)定性考察等工作，并將結(jié)果納入年度報告。

本辦法自印發(fā)之日起施行，此前發(fā)布的有關(guān)規(guī)定與本措施不一致的，以本措施為準(zhǔn)。國家法律法規(guī)等有新規(guī)定的，按新規(guī)定執(zhí)行。

一、藥品上市許可持有人辦理“僅用于藥品上市許可持有人變更”B證需要準(zhǔn)備哪些材料？

應(yīng)按照國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項的公告（2020年第47號）附件中“藥品上市許可持有人委托他人生產(chǎn)的情形”準(zhǔn)備相關(guān)材料。

二、“僅限于藥品上市許可持有人變更”品種上市前，藥品上市許可持有人需要做哪些工作？

藥品上市前應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展相應(yīng)研究工作，并按照相關(guān)規(guī)定提出上市前申請，經(jīng)批準(zhǔn)后方可上市銷售，包括：

（一）藥品生產(chǎn)場地變更申請。變更藥品生產(chǎn)場地的，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致，持有人應(yīng)當(dāng)確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。

（二）對于長期未生產(chǎn)品種，藥品上市許可持有人應(yīng)提出恢復(fù)生產(chǎn)核查申請。

（三）對于未經(jīng)過處方工藝核查的基本藥物和注射劑品種，藥品上市許可持有人應(yīng)提出處方工藝核查申請。

三、因持有人變更、藥品批準(zhǔn)上市后長期未生產(chǎn)或生產(chǎn)地址已廢止等因素，導(dǎo)致變更前的藥品質(zhì)量數(shù)據(jù)缺失或不具有代表性、可比性，持有人如何開展藥品品種場地及制劑原料藥供應(yīng)商變更前后質(zhì)量對比研究？

藥品上市許可持有人開展質(zhì)量對比研究的目的是為了評估變更前后產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性是否具有一致性。若無變更前產(chǎn)品，首選采用原研產(chǎn)品或參比制劑，其次采用通過一致性評價的品種，最后可選擇市售主流產(chǎn)品進(jìn)行對比研究，并經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可。若無法開展對比研究，則應(yīng)參考新產(chǎn)品的要求進(jìn)行研究申報。

四、藥品上市許可持有人在產(chǎn)品種整體變更生產(chǎn)地址，轉(zhuǎn)移品種涉及不同品種多種品規(guī)時，如何申請？

藥品上市許可持有人應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，完成待轉(zhuǎn)移品種的研究和驗證工作。基于風(fēng)險原則提出申請，選擇同劑型中一個具有代表性的品種和規(guī)格按照藥品生產(chǎn)場地變更相關(guān)要求向藥品監(jiān)督管理部門提出申請，獲批后不同品種多種品規(guī)可以整體變更生產(chǎn)地址。除代表性品種以外的品種規(guī)格產(chǎn)品在上市前仍應(yīng)按照《藥品上市后變更管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，申報生產(chǎn)地址變更，經(jīng)批準(zhǔn)后方可上市銷售。

五、藥品上市許可持有人變更后繼續(xù)委托藥品原持有人生產(chǎn)，并且受托企業(yè)在1年內(nèi)接受過省局符合性檢查的情形。發(fā)生實際生產(chǎn)前如何辦理生產(chǎn)許可？藥品上市前是否需要申請符合性檢查？

（一）藥品上市前，受讓方應(yīng)辦理藥品生產(chǎn)許可證生產(chǎn)地址變更的許可，受托生產(chǎn)企業(yè)在持有人變更生產(chǎn)地址完成后，辦理藥品上市許可持有人接受委托生產(chǎn)的許可。

（二）藥品上市前不需要申請符合性檢查。

六、藥品上市許可持有人變更后，藥品再注冊批準(zhǔn)通知書上的生產(chǎn)地址如何與生產(chǎn)許可證上的地址相同？

藥品再注冊周期為五年，再注冊批準(zhǔn)通知書內(nèi)容以申報時品種信息為準(zhǔn)，在此期間如發(fā)生地址變更，可參照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（2021年第8號）第十四條：完成《藥品生產(chǎn)許可證》變更后，持有人憑變更后的《藥品生產(chǎn)許可證》提出申請，省局在藥品注冊備案變更系統(tǒng)中對持有人藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場地或生產(chǎn)企業(yè)的變更信息進(jìn)行更新。

七、在變更藥品生產(chǎn)場地時同時關(guān)聯(lián)其他藥品注冊管理事項變更情形，如何開展？

在變更藥品生產(chǎn)場地的同時，生產(chǎn)設(shè)備、原輔料及包材來源和種類、生產(chǎn)環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等生產(chǎn)過程變更的，持有人應(yīng)當(dāng)充分評估該變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風(fēng)險程度，確定變更管理類別，按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行充分研究、評估和必要的驗證，按照審批權(quán)限，經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)、省局備案后實施或報告。

八、藥品上市許可持有人上市后變更生產(chǎn)地址，哪些情形需要申請符合性檢查？

一是藥品上市許可持人變更后，新持有人從未經(jīng)歷過符合性檢查，應(yīng)申請符合性檢查；二是涉及的車間或者生產(chǎn)線未經(jīng)過GMP符合性檢查的，應(yīng)申請符合性檢查；三是已經(jīng)過GMP符合性檢查的車間或者生產(chǎn)線發(fā)生改建、擴建的，應(yīng)申請符合性檢查；四是其他需開展上市前藥品GMP符合性檢查的。

九、藥品上市許可持有人變更后，仍委托原藥品上市許可持有人生產(chǎn)制劑時，一年內(nèi)未進(jìn)行過GMP符合性檢查，如何準(zhǔn)備申報材料？

答：藥品上市許可持有人變更，仍委托原藥品上市許可持有人生產(chǎn)制劑的，如藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等發(fā)生變更的，應(yīng)依據(jù)《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和相關(guān)的藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行充分研究、評估和必要的驗證后，按照變更生產(chǎn)地址有關(guān)規(guī)定提交申請材料，同時發(fā)生了其它藥品注冊管理事項變更的，應(yīng)在獲得批準(zhǔn)或備案完成后方可生產(chǎn)上市；如藥品生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等均未發(fā)生變更的，應(yīng)針對藥品上市許可持有人變更后相應(yīng)的變更項按照《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》相關(guān)要求進(jìn)行充分風(fēng)險評估，并提交承諾書，按照變更生產(chǎn)范圍有關(guān)規(guī)定提交申請材料，同時做好持有人質(zhì)量管理體系現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備，原則上不需要提交藥學(xué)變更研究資料。

十、藥品上市許可持有人辦理委托生產(chǎn)有效期到期延續(xù)事項，如何準(zhǔn)備申報材料？

答：藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)有效期到期延續(xù)時，如委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等發(fā)生變更的，應(yīng)依據(jù)《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和相關(guān)的藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行充分研究、評估和必要的驗證后，按照變更生產(chǎn)地址有關(guān)規(guī)定提交申請材料，同時發(fā)生了其它藥品注冊管理事項變更的，應(yīng)在獲得批準(zhǔn)或備案完成后方可生產(chǎn)上市；如藥品生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等均未發(fā)生變更的，應(yīng)針對藥品上市許可持有人變更后相應(yīng)的變更項按照《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》相關(guān)要求進(jìn)行充分風(fēng)險評估，并提交承諾書，按照變更生產(chǎn)范圍有關(guān)規(guī)定提交申請材料，同時做好持有人質(zhì)量管理體系現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備，原則上不需要提交藥學(xué)變更研究資料