何為MASH？

Resmetirom的臨床數(shù)據(jù)

Resmetirom（MGL-3196 ）的首次亮相要追溯到十幾年前。在2012年美國心臟協(xié)會科學(xué)年會（AHA2012）上，Madrigal公布該公司核心產(chǎn)品MGL-3196的 I期臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，低密度脂蛋白膽固醇輕度升高的健康志愿者在每天兩次服用MGL-3196兩周后，與安慰劑組相比生物標(biāo)志物明顯改善，且安全性較高。

“相比于其他藥物，MGL-3196具有獨(dú)特的降脂功能。且與其他THR-β激動劑不同的是MGL-3196還表現(xiàn)出了出色的安全性?！盡adrigal Pharmaceuticals首席執(zhí)行官Rebecca Taub醫(yī)學(xué)博士在AHA2012上表示。

出色的I期臨床數(shù)據(jù)給Madrigal打了一針強(qiáng)心劑，Resmetirom的命運(yùn)齒輪自此開始轉(zhuǎn)動。

歷經(jīng)十幾年的臨床研發(fā)，2023年9月FDA正式受理Resmetirom的新藥上市申請。

Resmetirom的此次批準(zhǔn)基于其III期臨床試驗(yàn)（MAESTRO-MASH研究）。MAESTRO-MASH是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，試驗(yàn)共入組966名經(jīng)活檢驗(yàn)證存在肝纖維化的MASH患者，以1:1:1的比例隨機(jī)分配到80mg QD組、100mg QD組 或安慰劑組。

最終結(jié)果顯示，其III期試驗(yàn)達(dá)到兩個(gè)主要終點(diǎn)：52周時(shí)不同劑量的Resmetirom組NAS評分（即NASH活動度，是脂肪變性、小葉炎癥和氣球樣變積分的總和）下降超過2分的患者比例均超過安慰劑組，且出現(xiàn)至少一個(gè)階段的纖維化改善的患者比例相比于安慰劑組也均有明顯提高，并均沒有出現(xiàn)NAS惡化的情況。此外關(guān)鍵次要終點(diǎn)低密度脂蛋白含量（LDL-C）相比于安慰劑組出現(xiàn)明顯降低。

圖片來源：Madrigal官網(wǎng)

“錢路”不易

早前，包括吉利德的Selonsertib，諾華的Emricasan等在內(nèi)的20多個(gè)MASH新藥研發(fā)項(xiàng)目陸續(xù)傳出暫停、被放棄或臨床試驗(yàn)失敗的消息，MASH領(lǐng)域一度成為眾所周知的研發(fā)黑洞。

但在高達(dá)百億美元的市場規(guī)模誘惑下，這個(gè)領(lǐng)域卻也從來都不缺少探索者的加入。根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球有超過一百余款藥物在進(jìn)行MASH相關(guān)的臨床研究，靶點(diǎn)主要集中在FXR、GLP-1以及THR-β。

FXR是一種核受體，在小腸、肝、腎中表達(dá)。奧貝膽酸曾是全球第一個(gè)進(jìn)入III期臨床的MASH新藥，但也最終以“雖能改善纖維化，但對MASH消退無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”的結(jié)果草草收場。

除了已折戟的奧貝膽酸，目前還有三十余款FXR激動劑布局MASH，但大部分還處于臨床II期或更早的臨床前階段。

與Resmetirom同靶點(diǎn)的競爭對手中目前進(jìn)展最快的是Viking的VK2809，其IIb期VOYAGE 臨床研究結(jié)果顯示VK2809可顯著降低患者的肝臟脂肪含量和血漿脂質(zhì)水平，且與安慰劑組相比血漿生物標(biāo)志物含量也有明顯下降趨勢。而就在幾天前，這家公司因VK2735優(yōu)異的減重?cái)?shù)據(jù)股價(jià)大漲121%。目前，Viking也已就這款GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動劑產(chǎn)品開展了MASH相關(guān)的臨床試驗(yàn)，不過尚處于I期臨床狀態(tài)。

而業(yè)界認(rèn)為，對于Resmetirom來講最大的影響或許來自半路殺出的GLP-1類藥物。首先，作為總帶來意外之喜的跨界選手，MASH也在GLP-1類藥物的可及范圍內(nèi)。據(jù)悉，諾和諾德的司美格魯肽在中國開展的關(guān)于MASH的全球性研究已進(jìn)入III期臨床階段。

但是，Resmetirom上市后的銷售額可能并不只受到那些在開發(fā)MASH適應(yīng)癥的GLP-1類藥物的影響。正如前文所提及的，肥胖和2型糖尿病與MASH的發(fā)展有一定相關(guān)性，而降糖和減重恰恰是GLP-1類藥物的主攻方向。轉(zhuǎn)頭再看現(xiàn)在的GLP-1類藥物也是英才輩出，前有處于熱點(diǎn)中心的司美格魯肽和替爾泊肽，后有VK2735 13周減重14.7%。未來的MASH市場中，GLP-1類藥物勢必是要分一杯羹的。

除此之外，發(fā)表在Scientific Report上的一篇文章提到：盡管發(fā)病率很高，但是由于無明顯患者癥狀，MASH常常不能被第一時(shí)間察覺。這就導(dǎo)致了一部分患者可能并不會及時(shí)尋求藥物治療方案，這將是MASH藥物商業(yè)化要面臨的一個(gè)現(xiàn)實(shí)問題。

綜合來看，盡管Resmetirom已經(jīng)拿下FIC，但是其未來商業(yè)前景還將面臨不少挑戰(zhàn)。

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