肥胖一直是公眾所密切關(guān)注的重要議題，2023世界肥胖圖譜（The World Obesity Atlas 2023）顯示，如果我們不采取任何行動，那么到2035年，全球超重和肥胖人口將會超過40億。隨著肥胖人口增加以及在胰高血糖樣肽-1（GLP-1）類減重藥物上的突破，近期產(chǎn)業(yè)界減重療法管線也大幅增長。IQVIA近期對當(dāng)前全球減肥藥物的研發(fā)管線進(jìn)行了盤點(diǎn)。今日藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊將根據(jù)此報告并結(jié)合公開資料與讀者分享這一報告的精彩內(nèi)容。
近年來，產(chǎn)業(yè)界也已成功開發(fā)出多款療效喜人的新型減重藥物，尤其是原本被用于治療糖尿病的一類以胰高血糖樣肽-1（GLP-1）為靶點(diǎn)的療法。例如，來自諾和諾德（Novo Nordisk）的GLP-1受體激動劑司美格魯肽（semaglutide）在2017年獲批糖尿病適應(yīng)癥（商品名：Ozempic）后，因其在受試者身上產(chǎn)生的顯著減重效果，于2021年順利將肥胖癥（商品名：Wegovy）的適應(yīng)癥收入了囊中。禮來（Eli Lilly）開發(fā)用于治療糖尿病的GLP-1、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體雙重激動劑tirzepatide在臨床試驗中同樣表現(xiàn)出了出色的減重效果，在2022年獲批用于治療2型糖尿病后，時隔1年半再次獲批新適應(yīng)癥，用于治療肥胖癥。這類新興減重藥物截至目前已造福了不少肥胖患者。在GLP-1類療法的成功基礎(chǔ)上，當(dāng)前減重藥物的開發(fā)也朝著靶點(diǎn)多元化、口服劑型（相比于注射劑，患者的依從性更好）以及突破減重效果瓶頸這三項趨勢前進(jìn)。據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)，除了8款已獲美國FDA批準(zhǔn)的減肥療法，目前還有115種減肥療法正處于研發(fā)階段，其中61項正處于1期臨床階段，46項正處于2期臨床階段，8項正處于3期臨床階段。而不論是在已獲批的減肥療法還是在研療法中，GLP-1類藥物（包括靶向GLP-1、GIP或胰高血糖素等腸促胰島素信號通路的藥物）的占比都超過了三分之一。已獲批的8項療法中有3項是GLP-1類藥物，在研療法中有約36%（42/116）的療法屬于此類療法。其余開發(fā)目標(biāo)還包括胰淀素類似物、胃和胰脂肪酶抑制劑、阿片受體拮抗劑、大麻素受體抑制劑等。▲獲美國FDA批準(zhǔn)的減肥藥物（圖片來源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊根據(jù)參考資料[1]制表）目前，盡管只有8種藥物處于3期臨床試驗階段，但業(yè)內(nèi)專家預(yù)計，未來會有更多的減肥療法以非傳統(tǒng)的方式迅速進(jìn)入3期臨床試驗階段。正如已經(jīng)獲批的幾種GLP-1類藥物所展示的那樣，這些藥物最初是針對糖尿病的治療而獲批的，之后才新增了肥胖癥的適應(yīng)癥，它們并未遵循典型的從1期臨床到3期臨床的上市路徑。▲進(jìn)入3期臨床階段的減肥藥物（圖片來源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊根據(jù)參考資料[1]制表）在全球減肥療法研發(fā)管線中，超過半數(shù)（61/115）依然處于1期臨床階段，其中禮來、諾和諾德和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）處于該階段的在研療法數(shù)量最多，分別為6款、5款和4款。阿斯利康（AstraZeneca）、百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）、諾華（Novartis）、安進(jìn)（Amgen）、賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）等大型醫(yī)藥公司也開始在這一領(lǐng)域布局，擁有各自的早期候選療法。▲進(jìn)入1期臨床階段的減肥藥物（圖片來源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊根據(jù)參考資料[1]制表）如文章開頭提到的，除了提高減肥療法的減重效果，開發(fā)口服形式的減肥療法也是各公司正在加大力度追趕的目標(biāo)之一。根據(jù)IQVIA的分析，這些現(xiàn)有的在研療法中，約50%是皮下給藥形式的，46%的給藥途徑為口服。雖然口服療法是患者迫切需求的，但業(yè)內(nèi)人士表示，這些療法需要大規(guī)模的臨床試驗以及大量的后續(xù)隨訪來確認(rèn)療效。▲進(jìn)入2期臨床階段的減肥藥物（圖片來源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊根據(jù)參考資料[1]制表）今年以來，已有多家公司的減肥療法紛紛公布了積極進(jìn)展。- 安進(jìn)（Amgen）公司的抗體多肽偶聯(lián)藥物（antibody-peptide conjugate）AMG 133在1期臨床試驗中，每月只需1針，治療85天使肥胖患者體重降低了14.5%（約26斤）。AMG 133在靶向胃抑制肽受體（GIPR）的單克隆抗體的特定位點(diǎn)上偶聯(lián)了兩個GLP-1類似物，在激活GLP-1受體的同時抑制GIPR。
▲AMG 133是一款GLP-1受體激動劑和GIPR拮抗劑（圖片來源：參考資料[3]）- 諾和諾德在2024年資本市場日（Capital Markets Day 2024）期間公布了其口服GLP-1和胰淀素的長效共激動劑amycretin的最新臨床試驗結(jié)果。在這項包含16位患者的小型1期試驗當(dāng)中，患者在接受治療12周后其體重下降幅度達(dá)13.1%，相較之下，安慰劑組患者的體重下降幅度僅為1.1%。行業(yè)媒體Fierce Biotech指出，過去STEP-1臨床試驗結(jié)果顯示司美格魯肽組患者在68周試驗期間的體重降幅為14.9%，雖然不同臨床試驗之間的結(jié)果難以一同比較，然而amycretin在1期試驗早期結(jié)果中所展現(xiàn)快速減重的效果，顯示出該藥物的巨大潛力。
▲口服amycretin在1期試驗當(dāng)中展現(xiàn)顯著減重效果（圖片來源：諾和諾德公司官網(wǎng)）
- Viking Therapeutics也公布了其在研小分子激動劑VK2735用于治療肥胖患者的2期臨床試驗的積極頂線結(jié)果。分析顯示，該試驗成功達(dá)成主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)，接受15 mg VK2735治療13周的患者平均體重與基線相較下降達(dá)14.6公斤（約29.2斤）。
- Empros Pharma公司公布了其口服小分子減肥療法EMP16在2b期臨床試驗中的積極頂線結(jié)果。EMP16是一種基于兩種已經(jīng)獲批化合物的組合配方，活性成分為奧利司他（orlistat）和阿卡波糖（acarbose）。試驗結(jié)果顯示，這一口服組合療法將參與者的平均體重減輕8%。
▲EMP16的作用機(jī)制（圖片來源：Empros Pharma公司官網(wǎng)）
在早期研究管線穩(wěn)步推進(jìn)之際，諾和諾德和禮來也在進(jìn)一步拓展其GLP-1藥物的使用范圍。今年3月，Wegovy（司美格魯肽）獲FDA批準(zhǔn)用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險。根據(jù)FDA新聞稿，Wegovy是獲批用于輔助患有心血管疾病及肥胖或超重的成年人預(yù)防重大心血管事件的首款減重藥物。禮來則正在開發(fā)tirzepatide用于治療代謝功能障礙相關(guān)的非酒精性脂肪肝炎（MASH）。今年2月，禮來在2023年第4季度財報中宣布，tirzepatide在針對MASH開展的2期臨床試驗中獲得了積極結(jié)果。接受最高劑量tirzepatide治療的患者中，73.9%達(dá)到試驗的主要終點(diǎn)，在接受治療1年后MASH癥狀消除并且肝纖維化沒有惡化。希望減肥療法的研發(fā)能夠取得更多突破，為需要藥物輔助的肥胖患者提供更多的治療選擇。期待更多積極的臨床進(jìn)展傳來。
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