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2023年明星小分子TOP10

2024-03-25 10:07:57來源：Willow瀏覽量：419

近日，外媒drughunter發(fā)布2023年度小分子榜單TOP10，入選分子主要根據(jù)其技術(shù)創(chuàng)新、科學(xué)貢獻(xiàn)、潛在臨床價(jià)值以及獨(dú)創(chuàng)性等因素所評(píng)估。2023年明星小分子TOP10包括：

默沙東MK-0616

單從這些結(jié)構(gòu)特征來看，就可以看出MK-0616不是一個(gè)出身草莽的簡(jiǎn)單分子。光是它三元環(huán)的特征就足夠令人側(cè)目了。三元環(huán)多肽并非極度罕見，但大多數(shù)都是通過二硫鍵產(chǎn)生的三元環(huán)肽，例如Linaclotide，但像MK-0616這樣通過三唑、烯鍵和硫醚結(jié)構(gòu)形成三元環(huán)的多肽絕非“凡肽”。不要說合成，就是使用ChemDraw軟件繪制其化學(xué)結(jié)構(gòu)，想要完美地“合龍”三環(huán)也是需要費(fèi)一番周章的。

MK-0616在每日一次的人體臨床試驗(yàn)（<300 mg QD）中，顯示出降低PCSK9和LDL膽固醇的生物活性。目前，PCSK9靶向療法只能通過注射實(shí)現(xiàn)，而使用生物制劑降低膽固醇的成本效益一直未能有效解決。口服PCSK9抑制劑是這一領(lǐng)域的目標(biāo)，MK-0616大環(huán)肽的開發(fā)有望實(shí)現(xiàn)這一領(lǐng)域的突破。

目前，MK-0616已進(jìn)入3期臨床研究階段。去年年底，默沙東在中國啟動(dòng)了MK-0616的兩項(xiàng)國際多中心3期臨床研究，針對(duì)適應(yīng)癥包括動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥。

Kymera Therapeutics KT-474

KT-474（SAR444656）是由Kymera Therapeutics開發(fā)的一款潛在“first-in-class”的IRAK4靶向蛋白降解劑。它通過與IRAK4結(jié)合，募集E3泛素連接酶給IRAK4打上泛素的“標(biāo)簽”。這些“標(biāo)簽”會(huì)指引IRAK4蛋白被細(xì)胞的蛋白酶體降解，從而阻斷IRAK4介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。

2020年7月，賽諾菲與Kymera Therapeutics達(dá)成多項(xiàng)目戰(zhàn)略合作，聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化IRAK4靶向蛋白降解療法。

2023年11月，Kymera Therapeutics宣布IRAK4降解劑KT-474（SAR444656）的1期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果：KT-474對(duì)緩解化膿性汗腺炎(HS)和特應(yīng)性皮炎(AD)患者的疾病負(fù)擔(dān)和癥狀產(chǎn)生了積極的作用，且在中度至重度疾病患者中觀察到了全身抗炎作用。

目前，KT-474治療AD和HS的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入2期階段。

禮來orforglipron

禮來的Orforglipron是一種GLP-1RA部分激動(dòng)劑，能高效、有選擇性地結(jié)合其他B型G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），從而達(dá)到有利于口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征。該藥半衰期為29~49小時(shí)，支持每日一次服藥。而且，Orforglipron服用時(shí)不限制食物、水或其他藥物，可在餐前或餐后服用。

2023年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）大會(huì)上公布的Orforglipron的兩項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：Orforglipron無論是降糖還是減重效果，都明顯超過注射的度拉糖肽。

Vertex VX-548

VX-548是一種口服選擇性NaV1.8抑制劑，與其它NaV離子通道相比，它對(duì)NaV1.8具有高度選擇性。NaV1.8是一種電壓門控鈉離子通道，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。VX-548作用于周圍神經(jīng)，能夠避免阿片類藥物的成癮性，緩解中度至重度手術(shù)后疼痛。急性疼痛被定義為持續(xù) <3 個(gè)月的疼痛，是一種致殘性疾病，影響著超過8000萬人。

2024年1月公司宣布VX-548在III期試驗(yàn)中成功達(dá)到了多個(gè)終點(diǎn)。III期試驗(yàn)包括包括兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的關(guān)鍵試驗(yàn)，一項(xiàng)是腹部整形手術(shù)后的試驗(yàn)，一項(xiàng)是拇囊炎切除手術(shù)后的試驗(yàn)，以及一項(xiàng)單臂安全性和有效性研究。VX-548 在所有三項(xiàng) 3 期研究中都是安全且耐受性良好的。

Madrigal Pharmaceuticals Resmetirom

Resmetirom是一種每日一次、口服、甲狀腺激素β受體（THR-β）選擇性激動(dòng)劑，旨在靶向NASH的關(guān)鍵基礎(chǔ)病因。甲狀腺激素通過激活肝細(xì)胞中的β受體，在肝功能中發(fā)揮核心作用，影響從血清膽固醇和甘油三酯水平，到肝臟中脂肪病理性積聚等一系列健康參數(shù)。Resmetirom能夠避免激活介導(dǎo)肝臟外（包括心臟和骨骼）甲狀腺激素活性的THR-α受體，并在肝臟部位被特異性攝取。既往的研究也證實(shí)Resmetirom的安全性，對(duì)THR-α受體無活性，對(duì)骨骼或心臟參數(shù)無影響，同時(shí)不影響甲狀腺激素通路的其它激素。

Resmetirom是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)NASH創(chuàng)新療法，也是Madrigal Pharmaceuticals首個(gè)獲批藥物，Evercore ISI分析師預(yù)估其2030年全球銷售額可能達(dá)到26億美元，銷售額峰值可能高達(dá)55億美元。

輝瑞 Ritlecitinib

Ritlecitinib是一種口服高度選擇性JAK3/TEC抑制劑，能夠抑制IL-15和CD8細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)。IL-15與CD8+T細(xì)胞表面的受體結(jié)合，通過JAK1和JAK3進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)IFN-γ的產(chǎn)生并形成正反饋循環(huán)。

2023 年 6月23日， FDA批準(zhǔn)輝瑞的JAK3抑制劑Ritlecitinib（利特昔替尼膠囊）上市，用于治療12歲及以上青少年和成人斑禿。這次批準(zhǔn)使其成為治療斑禿成人和青少年的首創(chuàng)新藥。

Ritlecitinib是第二個(gè)治療斑禿藥物，與第一個(gè)Olumiant不同的是，Litfulo利特昔替尼不僅獲批用于成年患者，也獲批用于12歲及以上的青少年患者。

Relay Therapeutics RLY-4008

RLY-4008是Relay Therapeutics公司的一種口服生物可利用的成纖維細(xì)胞生長因子受體2 (FGFR2) 抑制劑，具有潛在的抗腫瘤活性。口服給藥后，lirafugratinib結(jié)合并抑制 FGFR2，從而切斷FGFR2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。這個(gè)過程阻斷了FGFR2過表達(dá)腫瘤細(xì)胞的增殖。FGFR2是一種在許多腫瘤細(xì)胞類型中上調(diào)的受體酪氨酸激酶，在細(xì)胞增殖、遷移和存活中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

Revolution Medicines RMC-6291

RMC-6291是一種口服、選擇性、共價(jià)的KRAS G12C(ON) 抑制劑，旨在治療由KRAS G12C突變體驅(qū)動(dòng)的癌癥患者，是該公司第一個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)的突變體選擇性RAS(ON)抑制劑和首次公開報(bào)道的KRAS G12C抑制劑，具有高度分化的作用機(jī)制。

RMC-6291的I/Ib 期試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究，評(píng)估 RMC-6291 作為單一療法治療攜帶 KRASG12C 突變的晚期實(shí)體瘤患者的效果。

截至2023年10月5日，共有23名非小細(xì)胞肺癌、33名結(jié)直腸癌、7名其他腫瘤類型患者接受了不同劑量的RMC-6291，從每天一次（QD, quaque die）50 mg劑量開始，逐漸增加到 100 mg （QD）、200 mg （QD）、100 mg (BID, bis in die，每天兩次)、200 mg (BID)、300 mg (BID) 和 400 mg (BID)。所有患者均接受過三種既往治療。RMC-6291展示了臨床活性的初步證據(jù)和可接受的安全性特征，在不同劑量水平下通常具有良好的耐受性。

渤健 Omaveloxolone

Skyclarys (omaveloxolone) 是由渤健/Reata Pharmaceuticals開發(fā)的核因子紅細(xì)胞衍生 2 (Nrf2) 激活劑。FDA 2023年 2 月批準(zhǔn) SKYCLARYS 用于治療 16 歲以上患者的 Friedreich 共濟(jì)失調(diào)癥。該藥物是第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)治療這種疾病的藥物，并已被 FDA 授予快速通道和罕見兒科疾病資格。根據(jù) GlobalData，到 2029 年將達(dá)到 13 億美元。

SpringWorks Therapeutics Nirogacestat

Ogsiveo(nirogacestat)是一種口服γ分泌酶抑制劑，用于治療需要全身治療的進(jìn)行性硬纖維瘤成年患者，也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)專門用于韌帶樣瘤的藥物。該藥物曾獲得FDA授予快速通道資格、突破性療法認(rèn)定與優(yōu)先審評(píng)資格，用以治療進(jìn)行性、不可切除復(fù)發(fā)或難治性硬纖維瘤或深部纖維瘤病成人患者。

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