隨著ICH相關(guān)指導(dǎo)原則在我國的逐步實施，國際通用的研發(fā)和控制理念也逐步在國內(nèi)推行，對于藥品質(zhì)量控制不再僅依靠終產(chǎn)品檢驗，而是通過將質(zhì)控點前移，從源頭控制、過程控制和終點控制整體去把握產(chǎn)品質(zhì)量。制劑的中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品（即注冊申報資料中的中間體）作為過程控制的關(guān)鍵部分，不僅要關(guān)注它們的質(zhì)量標準（如項目設(shè)置的全面性及合理性），還要關(guān)注它們的貯藏條件和存放時限。中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品質(zhì)量作為生產(chǎn)過程控制是產(chǎn)品符合質(zhì)量標準的重要保證，需引起足夠重視。生產(chǎn)工藝通常包括一系列的單元操作，是將中間產(chǎn)品加工成待包裝產(chǎn)品的過程[1]。中間產(chǎn)品指完成部分加工步驟的產(chǎn)品，尚需進一步加工方可成為待包裝產(chǎn)品；待包裝產(chǎn)品指尚未進行包裝但已完成所有其他加工工序的產(chǎn)品[2]。存放時限是指物料（預(yù)處理后原材料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品）在規(guī)定條件下存放并確保能持續(xù)符合既定質(zhì)量標準的時間[3]。在生產(chǎn)中中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品可能會因為企業(yè)生產(chǎn)排產(chǎn)、異地轉(zhuǎn)運等情況有短暫的貯藏時間，在該時間段內(nèi)如出現(xiàn)穩(wěn)定性問題，會影響后續(xù)的生產(chǎn)工序，甚至產(chǎn)品質(zhì)量。例如，硝苯地平遇光易降解，中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品如果包裝或者存放條件不當(dāng)有可能發(fā)生降解反應(yīng)，影響產(chǎn)品的有效性和安全性；阿莫西林克拉維酸鉀易吸濕，如儲存不當(dāng)，中間產(chǎn)品（顆粒）可能會吸濕，從而導(dǎo)致壓片時黏沖，同時也易降解產(chǎn)生雜質(zhì)。存放時限研究可以確定物料在加工結(jié)束到下一工序之前適于保持混合或待包裝等狀態(tài)的時間，建立不同生產(chǎn)工序物料保存的時間限度，確保物料的質(zhì)量在存放時限內(nèi)不會超出驗收標準。在產(chǎn)品研發(fā)過程中，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性，基于風(fēng)險進行存放時限研究，為預(yù)處理后的原材料、中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品質(zhì)量變化提供數(shù)據(jù)支撐，以保證終產(chǎn)品符合質(zhì)量標準的要求。依據(jù)《藥品注冊管理辦法》，核準的藥品生產(chǎn)工藝是藥品注冊證書的一部分。對于非連續(xù)生產(chǎn)的情況，藥品生產(chǎn)工藝中應(yīng)包括中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的貯藏條件及時限信息。目前國內(nèi)尚無有針對性的供生產(chǎn)企業(yè)研究參考的審評指導(dǎo)原則，本文結(jié)合各監(jiān)管機構(gòu)存放時限研究相關(guān)技術(shù)指南和當(dāng)前國內(nèi)審評技術(shù)要求，以口服固體制劑包衣片生產(chǎn)過程為例，分析中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時限研究的主要內(nèi)容，并提出相應(yīng)的研究建議，以期為中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的存放時限研究提供指導(dǎo)和參考。中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時限研究的監(jiān)管要求
1.1 世界衛(wèi)生組織（WHO）的監(jiān)管要求2015年WHO發(fā)布了世界衛(wèi)生組織技術(shù)報告系列992附錄4存放時限研究通用指南（GeneralGuidance on Hold-time Studies）[3]，該指南主要關(guān)注非無菌固體制劑保存時間研究設(shè)計中要考慮的問題，其中描述的許多原則也適用于其他劑型。該指南[3]指出生產(chǎn)商應(yīng)確保其生產(chǎn)的產(chǎn)品安全、有效且符合預(yù)期用途，應(yīng)建立系統(tǒng)確保藥品按照經(jīng)驗證的工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)過程中各物料如涉及存放應(yīng)設(shè)定適當(dāng)?shù)拇娣艞l件和時間，確保物料的存放對后續(xù)生產(chǎn)以及產(chǎn)品穩(wěn)定性、安全性、有效性和中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品質(zhì)量不會產(chǎn)生不良影響，WHO要求確定可接受的最長存放時限，通常選擇1個或多個批次的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品來確定存放時限，但也要結(jié)合物料的特點和其他相關(guān)方面，通過風(fēng)險評估來確定適當(dāng)?shù)呐危源_保中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品在投入下一工序前，不會產(chǎn)生超出標準規(guī)定的情形。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的存放時間不應(yīng)超過規(guī)定的存放時限。1.2 美國（US）藥品管理機構(gòu)的監(jiān)管要求美國cGMP[4]中規(guī)定，應(yīng)該對存放時限進行驗證，以確保中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品可以保持到下一個生產(chǎn)工序而不存在任何對產(chǎn)品質(zhì)量的不利影響。FDA人用藥品和生物制品包裝系統(tǒng)密封性指南（Guidance for Industry Container Closure Systems forPackaging Human Drugs and Biologics）[5]里提及如果生產(chǎn)商計劃儲存待包裝藥品，應(yīng)提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以證明在所述容器中延長儲存時間不會對藥品產(chǎn)生不利影響。FDA聯(lián)邦法規(guī)第21條食品藥品指南26（CFRCode of Federal Regulations Title 21，GuidanceNumber：026 ）[6]中提及需要進行存放時限研究的樣品有（1）中間產(chǎn)品：制粒用溶液、顆粒、干粉混合物、片芯（包衣前）、包衣溶液或者混懸液、緩釋微丸或者微球；（2）待包裝產(chǎn)品：散裝片（包裝前），散裝膠囊（包裝前），待包裝的溶液、混懸劑和半固體（包裝前）。一般來說，中間產(chǎn)品，如干燥、整粒后的顆粒和混合物可自生產(chǎn)之日起存放長達30天；丸芯、緩釋微丸或微球的儲存貯藏不超過30天；待包裝片劑和膠囊從生產(chǎn)之日起保存30天，在使用前無需重新檢測；黏合劑和包衣液在配制后24小時內(nèi)使用；溶液和半固體（混懸液、乳膏和軟膏）產(chǎn)品保存不超過5天不必進行存放時限研究。但如果超出上述時限使用，則應(yīng)提供穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。通常，驗證存放時限可使用1個批次，可在中試規(guī)模批次開發(fā)期間、工藝驗證期間收集數(shù)據(jù)，或通過歷史性回顧批次數(shù)據(jù)，或作為偏差（進行適當(dāng)檢測）的一部分進行數(shù)據(jù)收集，以證明存放時間的合理性。如果待包裝產(chǎn)品在最終包裝之前用散裝容器運輸，則應(yīng)進行模擬研究以證明不利的運輸及氣候條件不會影響其穩(wěn)定性。存放時限應(yīng)在SOP和批生產(chǎn)記錄中規(guī)定。另外，F(xiàn)DA藥品注冊申報資料3.2.P.3.4項（Guidance for IndustryM4Q：The CTD—Quality）[7]中要求提供關(guān)于中間產(chǎn)品存放的相關(guān)信息。EMA在其官網(wǎng)藥品質(zhì)量的問答（Q&A）部分發(fā)布了關(guān)于待包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的相關(guān)答復(fù)（Stability - Stability Issues of Pharmaceutical BulkProducts Use in Manufacture of the Finished Product）[8]。當(dāng)待包裝產(chǎn)品的存放時間延長（即固體口服劑型超過30天）時，EMA建議提交待包裝產(chǎn)品擬定包裝密封系統(tǒng)適用性以及存放時限的證據(jù)。EMA的成品制劑生產(chǎn)指南（Guideline onManufacture of the Finished Dosage Form）[1]中說明，在某些情況下，中間產(chǎn)品可能會被儲存，如果有必要的話，在進行下一步工序之前用合適的容器進行轉(zhuǎn)移，同時中間產(chǎn)品也需要經(jīng)過檢測，且任何增加的檢測項目都需要提供，以保證產(chǎn)品質(zhì)量屬性沒有改變。中間產(chǎn)品的存放時間驗證屬于GMP事項，通常不需要在上市許可申請中例行提交。然而，某些特殊類型的產(chǎn)品（例如無菌制劑、生物制劑）可能要求提交與這類產(chǎn)品存放時間驗證相關(guān)的數(shù)據(jù)，應(yīng)根據(jù)特殊產(chǎn)品的特性加以考慮。待包裝產(chǎn)品如果在包裝前需要儲存，應(yīng)明確溫度、濕度和其他環(huán)境條件。如有必要，待包裝產(chǎn)品的最長存放時間或者從起始物料開始生產(chǎn)到完成包裝進入最終的市售包裝容器的最長批生產(chǎn)時間應(yīng)該要說明，并提供適當(dāng)?shù)淖C明和支持性數(shù)據(jù)（比如在工藝驗證研究時進行最長存放時間挑戰(zhàn)試驗或者提供待包裝產(chǎn)品專屬的穩(wěn)定性研究資料）。任何延長儲存或生產(chǎn)時間的情況都應(yīng)該說明理由，并符合GMP的要求。過程時間限度應(yīng)經(jīng)過評估并盡量控制在較短時間內(nèi)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。通常來說，延長儲存時間意味著口服固體制劑超過30天、無菌產(chǎn)品超過24小時。如有必要，應(yīng)提供至少2批試驗批的存放時間穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。進行穩(wěn)定性研究的溫度和濕度條件應(yīng)考慮預(yù)期的待包裝產(chǎn)品存放條件。當(dāng)計劃在生產(chǎn)場地間轉(zhuǎn)移待包裝藥品（中間產(chǎn)品）時，穩(wěn)定性研究還應(yīng)考慮運輸期間的持續(xù)時間和條件。短期或者較長時間暴露在偏離設(shè)定儲存條件下的影響需要經(jīng)過討論，如有必要，可通過加速或長期穩(wěn)定性研究來支持。EU GMP附件1無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)（Manufactureof Sterile Products）[9]要求，無菌制備和加工的各個階段的持續(xù)時間應(yīng)限制在定義和驗證的最長時間內(nèi)，保存時間應(yīng)經(jīng)過論證和驗證。1.4 我國藥品監(jiān)管機構(gòu)的監(jiān)管要求我國2010版GMP[2]規(guī)定：中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存。持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進行考察。同時還提及軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。新版《口服固體制劑：藥品GMP指南》[10]對生產(chǎn)過程中的物料和中間產(chǎn)品存放期限提出相應(yīng)的技術(shù)要求，生產(chǎn)過程中每一種中間產(chǎn)品都應(yīng)制定儲存期限，儲存期限與包裝形式、貯存條件等密切相關(guān)，儲存期限應(yīng)根據(jù)驗證結(jié)果確定。2020年5月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》[11]，要求工藝驗證要涵蓋保持時間（含化學(xué)和微生物）的驗證。
藥品審評中中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時限研究常見問題
對于生產(chǎn)過程中需要長時間貯存或需要特殊貯存的中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的存放研究，審評中發(fā)現(xiàn)有的申請人不是非常重視，沒有與最終的生產(chǎn)工藝進行關(guān)聯(lián)，存在提交的資料不能支持擬定的存放時限和貯藏條件的情況，常見問題如下：（1）未提交中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時限相關(guān)研究資料。（2）考察項目不全面（如缺少微生物限度考察、有關(guān)物質(zhì)等），不能充分反映樣品的質(zhì)量變化等。（3）研究設(shè)計不嚴謹，如取樣點不具有代表性，考察時間點未涵蓋實際生產(chǎn)中最長的儲存時限；樣品的存放環(huán)境、包裝材料不支持擬定的貯藏條件，例如甲硝唑見光易降解，如果中間產(chǎn)品直接以聚乙烯透明袋包裝，未避光保存，可能導(dǎo)致中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)明顯增加，甚至不合格。（4）研究項目未涵蓋關(guān)鍵中間產(chǎn)品，如未對總混后顆粒的存放時限進行研究，如總混顆粒在存放過程中吸濕，可能會導(dǎo)致壓片時流動性不好，可壓性變差。生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品開發(fā)階段缺乏對中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時限的充分研究，不僅會影響審評過程中對產(chǎn)品質(zhì)量的整體判斷，還有可能在后期產(chǎn)品上市生產(chǎn)時由于缺乏指導(dǎo)性和支持性數(shù)據(jù)，從而導(dǎo)致成品存在一定的質(zhì)量風(fēng)險。
存放時限通常應(yīng)在產(chǎn)品上市前確定，可以在中試規(guī)?；蚍糯笊a(chǎn)中進行存放時限研究，并在商業(yè)化規(guī)模的工藝驗證中進行驗證確認。此外，涉及工藝、設(shè)備、貯藏條件、原輔料和包材發(fā)生變更時，需要通過風(fēng)險評估來判定是否需要對存放時限進行重新研究[3]。一般采用多批代表性批次樣品進行存放時限研究，也可以基于物料的特性和其他方面的風(fēng)險評估來確定研究批次。目前，主要通過穩(wěn)定性試驗積累數(shù)據(jù)，確定存放時限，也可以通過使用前再檢測的方式來確保其能夠用于生產(chǎn)。樣品存貯的環(huán)境條件應(yīng)與暫存區(qū)域/生產(chǎn)工序的條件相同[3]，開發(fā)過程中不同劑型中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的存放時限需考察的內(nèi)容各有側(cè)重，申請人應(yīng)結(jié)合劑型、中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的特點，合理設(shè)計考察時間點和檢測項目。片劑一般采用混粉直壓、干法或濕法制粒工藝生產(chǎn)，有時根據(jù)需要可能還會進行包衣操作。不同生產(chǎn)工藝所制得中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品也有所不同，存放時限的研究應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝來確定。根據(jù)需要的貯存條件、加工過程的時間以及存放環(huán)境的潛在影響，基于風(fēng)險評估和產(chǎn)品的需求對關(guān)鍵工序進行劃分?？诜腆w包衣片劑生產(chǎn)典型工藝流程圖及存放時限的研究工序見圖1。存放時限研究工序的選擇很重要，研究工序確定后，需要評估研究考察時間點和檢測項目。時間點的選擇可根據(jù)物料的狀態(tài)并結(jié)合產(chǎn)品特性，設(shè)定不同的考察時間點。不同生產(chǎn)工序制得的樣品的檢測項目可不一致，檢測項目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，酌情考慮可能影響其質(zhì)量、安全性及有效性的指標，對相關(guān)物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等指標進行檢測。W H O 存 放 時 限 研 究 通 用 指 南 （ G e n e r a l Guidance on Hold-time Studies）[3]中提供了可供參考的存放時限研究的案例，主要以口服固體包衣片劑為例匯總了相關(guān)存放時限研究的工序、考察時間點和檢測項目（見表1）。其中，研究的工序、考察時間點和檢測項目僅供參考，申請人可根據(jù)實際生產(chǎn)需求，結(jié)合具體品種的有效期、性質(zhì)特點等進行風(fēng)險評估，根據(jù)評估結(jié)果合理進行設(shè)定。研究過程可以延長以超過預(yù)定的最長時間，但沒有必要延長到檢驗結(jié)果超出標準[3]。
2020年6月國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心在互動交流的問題答復(fù)[12]中說明暫存時限樣品在進行穩(wěn)定性考察時，樣品需滿足以下條件：（1）產(chǎn)品應(yīng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下儲存（模擬最惡劣的貯存條件，可用恒溫恒濕箱或真實的貯存條件）；（2）產(chǎn)品數(shù)量足夠且應(yīng)具有代表性；（3）產(chǎn)品的包裝容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。實際研究中筆者建議申請人根據(jù)制劑中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的特性制定存放時限的研究方案，取樣量應(yīng)滿足考察的要求，同時還要考慮取樣的代表性，應(yīng)能真實反映樣品的實際存儲情況。同時樣品存放的環(huán)境條件應(yīng)與暫存區(qū)域/生產(chǎn)工序的條件相同，例如，顆粒和素片可放在車間中間站中考察。存放時限研究中所用的存儲容器應(yīng)與生產(chǎn)中所用的包裝相同或者等效，例如，中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品在進行下一步工序前是置于雙層聚乙烯袋中，然后放入不銹鋼物料桶中遮光保存，那么在進行中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時限考察時，也應(yīng)采用相同條件進行試驗；當(dāng)原始包裝容器體積過大時，也可選擇采用等效包裝進行研究，應(yīng)說明選擇依據(jù)提供研究資料；同時，存放時限研究還應(yīng)避免過度包裝，如采用多層避光袋加包裝桶；應(yīng)考慮實際生產(chǎn)中可能的最差存放情況[3]等，如采用長時間貯藏后的中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品生產(chǎn)的成品進行穩(wěn)定性研究等。如果存在跨車間轉(zhuǎn)移，還應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移時間和轉(zhuǎn)移條件，必要時進行加速試驗以證明短期偏離貯藏條件時的穩(wěn)定性。試驗研究所涉及的分析方法均應(yīng)進行全面的方法學(xué)驗證，關(guān)注分析方法能否滿足檢測要求，如檢測含量較低的降解雜質(zhì)時，對檢測方法的靈敏度要尤其關(guān)注。進行中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時限研究的質(zhì)量標準一般應(yīng)嚴于放行/貨架期的質(zhì)量標準，以保證中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品更好地得到控制。在設(shè)定質(zhì)量標準時，需要結(jié)合產(chǎn)品已有的穩(wěn)定性研究資料。對于特定的產(chǎn)品，還需要考慮微生物限度，必要時應(yīng)進行考察[3]。容器的頂部空間對中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，對于易氧化產(chǎn)品，可能存在降解風(fēng)險，存放時限研究應(yīng)代表最差情形時的條件。在這種情況下，頂部空間與受試容器容量的比例應(yīng)至少大于常規(guī)生產(chǎn)中可能的最大情形（特別要考慮半滿容器）[3]。建議在考察顆?；蚧旆蹣悠窌r，應(yīng)適當(dāng)考慮商業(yè)化生產(chǎn)混合容器的體積和容器內(nèi)物料高度對粉體學(xué)性質(zhì)的影響。有文獻[13]報道，如果存放時限研究樣品在60天的考察點符合要求，一般認為該階段的存放時限可達45天。同樣，如果考察時限超過72小時間隔，一般存放時限定在48小時比較合理。通常，中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時間不應(yīng)超過設(shè)定的存放時限。申請人應(yīng)根據(jù)中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果和實際生產(chǎn)需要擬定合理的存放時間。
藥品的劑型眾多，在非連續(xù)生產(chǎn)中，許多劑型如片劑、膠囊、顆粒劑、口服溶液、半固體（混懸劑、乳膏/軟膏）等均需在風(fēng)險評估基礎(chǔ)上并結(jié)合品種特點等開展必要的中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時限的研究。本文主要通過法規(guī)指南及審評技術(shù)要求等方面對藥品生產(chǎn)過程中中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的存放時限進行了探討，并以口服固體包衣片生產(chǎn)過程為例，探討了存放時限研究過程中應(yīng)考慮的關(guān)注點。中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時限研究為藥品生產(chǎn)研究的一部分，建議結(jié)合產(chǎn)品自身特點，通過風(fēng)險評估確定研究項目及方案；再按照方案進行系統(tǒng)性研究；最終基于研究結(jié)果擬訂中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品存放時限的控制策略。在通過風(fēng)險評估確定研究項目及方案過程中，企業(yè)應(yīng)充分收集產(chǎn)品特性、工藝特點、生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備以及生產(chǎn)需求等相關(guān)信息，參照ICH Q8和ICH Q9[14-15]等，有效利用風(fēng)險評估工具，設(shè)計合理的研究工序、考察時間點以及考察項目，進行綜合評估，以可靠的試驗數(shù)據(jù)為依據(jù)，確定合理的存放時間限度。存放時限的最終確定應(yīng)有充分的數(shù)據(jù)支持，而不能單靠經(jīng)驗或風(fēng)險評估的結(jié)果。企業(yè)應(yīng)在下一生產(chǎn)工序之前保證中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量滿足驗收標準，為最終成品上市放行保駕護航。聲明:本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時間刪除內(nèi)容
