上期文章，鼎泰集團(tuán)先后對(duì)臨床試驗(yàn)失敗的5款 siRNA 藥物及失敗原因（點(diǎn)擊查看原文）、已上市的6款 siRNA 藥物的非臨床藥效學(xué)內(nèi)容（點(diǎn)擊查看原文）、 siRNA 藥物非臨床研究?jī)r(jià)值的延伸 —— 雜質(zhì)控制（點(diǎn)擊查看原文）進(jìn)行了復(fù)盤(pán)分析，受到了同行的廣泛關(guān)注。在以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的新藥立項(xiàng)、研發(fā)、審評(píng)、審批趨勢(shì)下，一個(gè)有潛力的 siRNA 候選藥物的成功開(kāi)發(fā)離不開(kāi)對(duì)臨床研究計(jì)劃的精心設(shè)計(jì)和規(guī)劃。
2018年第一款 siRNA 藥物 Patisiran（Onpattro?）獲得 FDA 批準(zhǔn)上市，這對(duì)于“沉默”了多年的 siRNA 藥物來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一個(gè)振奮人心的好消息。截至目前，已有6款 siRNA 藥物獲得了FDA批準(zhǔn)上市。基于我們之前的總結(jié)，鼎泰團(tuán)隊(duì)繼續(xù)對(duì)siRNA藥物非臨床研究后的下一關(guān)鍵環(huán)節(jié) —— 臨床開(kāi)發(fā)路徑進(jìn)行了系統(tǒng)的梳理和復(fù)盤(pán)。本期內(nèi)容將重點(diǎn)對(duì)第1款已上市 siRNA 藥物—— Patisiran 的上市歷程及臨床開(kāi)發(fā)路徑進(jìn)行分享，以期為siRNA藥物全局視角的研發(fā)提供參考和啟發(fā)。
Patisiran是一種以脂質(zhì)納米顆粒（LNP）為遞送系統(tǒng)的小干擾RNA（siRNA）藥物，通過(guò)靶向并沉默轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）的mRNA，抑制野生型和突變TTR蛋白的表達(dá)，有助于清除外周組織中TTR蛋白沉積并恢復(fù)這些組織的功能。
2018年8月10日，Patisiran獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人遺傳性TTR淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病（ATTR-PN），這是全球首款獲得FDA批準(zhǔn)的RNAi療法；
2018年8月26日和2019年6月18日，分別獲EMA和PMDA批準(zhǔn)上市。該產(chǎn)品由Alnylam Pharmaceuticals負(fù)責(zé)銷(xiāo)售，商品名為Onpattro?。
Onpattro? 的獲批是siRNA療法的重要里程碑，實(shí)現(xiàn)了人體內(nèi)siRNA療法的靶向遞送，也為ATTR-PN的治療提供了新方案。目前，本品還獲批用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴1期或2期多發(fā)性神經(jīng)病變、轉(zhuǎn)甲狀腺素型家族淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病變。
轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病
轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病（transthyretin amyloid polyneuropathy，ATTR?PN），又稱(chēng)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)家族性淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病（transthyretin familial amyloid polyneuropathy，TTR?FAP），是一種由編碼轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的TTR基因變異導(dǎo)致的罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性、以周?chē)窠?jīng)損害為主的多系統(tǒng)疾病。該病的發(fā)病機(jī)制是TTR蛋白錯(cuò)誤折疊，最終形成淀粉樣物質(zhì)沉積在組織中。
據(jù)估計(jì)，全世界的患病人數(shù)為 5000~10000 人，不同國(guó)家的發(fā)病率存在差異。近年來(lái)，我國(guó)對(duì) ATTR?PN 也有較多報(bào)道。ATTR?PN 以周?chē)窠?jīng)損害為主，同時(shí)累及多個(gè)系統(tǒng)，病情進(jìn)展緩慢。從出現(xiàn)癥狀開(kāi)始，患者平均生存時(shí)間一般為6~12年。ATTR?PN 的起病年齡跨度很大，我國(guó)人群的起病年齡在 17~68 歲，平均患病年齡 42 歲。以起病年齡 50 歲為界，分為早發(fā)型和晚發(fā)型。多數(shù)患者具有常染色體顯性遺傳家族史。由于淀粉樣物質(zhì)可以在全身多個(gè)器官沉積，患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、眼、腎臟等多系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)，不同患者各系統(tǒng)損害程度存在較大差異。
Ⅰ 期臨床試驗(yàn)（NCT01559077）
2012 年，Patisiran 的首次人體試驗(yàn)（FIH）在英國(guó)開(kāi)展。這是 1 項(xiàng)多中心、隨機(jī)、單盲、安慰劑對(duì)照、劑量遞增試驗(yàn)，旨在評(píng)估單劑量 Patisiran （代號(hào)ALN-TTR02）在健康成年受試者中的安全性和耐受性。17 名受試者（每組 4 名）以3：1 比例隨機(jī)分配接受 Patisiran（0.01、0.05、0.15、0.3和0.5 mg/kg）或安慰劑（生理鹽水）。為降低輸注反應(yīng)，受試者在輸注當(dāng)天接受術(shù)前用藥（包括地塞米松、對(duì)乙酰氨基酚、苯海拉明、西替利嗪、雷尼替丁等）。主要終點(diǎn)為給藥后第 28 天時(shí)發(fā)生 AEs、SAEs 和中斷用藥的受試者比例；次要終點(diǎn)為血漿藥代動(dòng)力學(xué)（PK）參數(shù)和對(duì)血清中 TTR、維生素A和視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）水平的影響。
本研究中起始劑量和最大遞增劑量主要依據(jù)臨床前毒理學(xué)數(shù)據(jù)：根據(jù)大鼠和猴毒理學(xué)數(shù)據(jù)并預(yù)留了足夠的安全系數(shù)，F(xiàn)IH 起始劑量定為 10 μg/kg；基于猴毒理學(xué)數(shù)據(jù)和安全系數(shù)，擬定最高劑量為 500 μg/kg。
結(jié)果顯示，Patisiran 可劑量依賴(lài)性顯著降低野生型和突變型 TTR 蛋白的表達(dá)水平，至 28 天時(shí)仍能表現(xiàn)出對(duì)上述生物標(biāo)志物的抑制；安全性和耐受性良好。
本研究首次對(duì)將 siRNA用于治療 ATTR-PN進(jìn)行了概念驗(yàn)證[1]，為Patisiran和后續(xù)基于GalNac遞送系統(tǒng)的Vutrisiran的開(kāi)發(fā)奠定了信心。
Ⅱ 期臨床試驗(yàn)（NCT01617967）
Ⅱ 期臨床試驗(yàn)（國(guó)際多中心）共納入 29 例 ATTR?PN 患者，其中26例患者完成了研究?；颊叻譃?個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1-3接受2劑0.01、0.05和0.15mg/kg Patisiran（Q4W），隊(duì)列4和5接受2劑0.3mg/kg Patisiran (Q4W)，隊(duì)列6-9接受2劑 0.3 mg/kg Patisiran（Q3W），給藥方式均為靜脈注射。主要終點(diǎn)為給藥第56天時(shí)，發(fā)生 AEs、SAEs 和停止用藥的受試者比例；次要終點(diǎn)包括給藥后相比基線 TTR 蛋白的百分比變化、給藥后第21/28天時(shí)的 PK 參數(shù)。
在本項(xiàng) Ⅱ 期臨床試驗(yàn)中，起始劑量和最高劑量根據(jù)非臨床毒理學(xué)結(jié)果推導(dǎo)獲得，并基于已獲得的健康人 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)（NCT01559077）的安全性和耐受性結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。
結(jié)果顯示，靜脈注射 Patisiran 可以快速、劑量依賴(lài)地持續(xù)降低ATTR?PN患者血清中 TTR 蛋白表達(dá)水平。其中，以 0.3mg/kg 效果最明顯，對(duì)野生型和突變型 TTR 的效果類(lèi)似；以Q3W給藥2次后 TTR 平均降低超過(guò) 85%，最大超過(guò)96%。安全性和耐受性良好，大多數(shù)AE的嚴(yán)重程度為輕度或中度，主要治療相關(guān)的AE是輕中度注射部位反應(yīng)[2]，未觀察到劑量限制性毒性。
基于該 II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，Alnylam 于2013 年 9 月 23 日申請(qǐng)召開(kāi) EOP2 會(huì)議，就 CMC和非臨床研究的充分性以及擬開(kāi)展的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)征求 FDA 的建議。也是基于該研究支持了 Patisiran Ⅲ 期臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)。
Ⅲ 期臨床試驗(yàn)（NCT01960348，代號(hào)APOLLO）
隨后的 Ⅲ 期隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)證明了 Patisiran在控制 ATTR?PN 進(jìn)展方面的安全性和有效性。該試驗(yàn)在 19 個(gè)國(guó)家，44 個(gè)中心共招募了 225 例ATTR?PN患者，以2：1隨機(jī)分配進(jìn)入試驗(yàn)組（n=148）或安慰劑組（n=77），分別接受 0.3 mg / kg Patisiran 或安慰劑治療，靜脈注射，Q3W。兩組受試者在輸注當(dāng)天均接受術(shù)前用藥以減輕輸液反應(yīng)。主要終點(diǎn)為給藥第18個(gè)月時(shí)改良神經(jīng)病變損傷評(píng)分+7（mNIS+7）相比基線的變化；次要終點(diǎn)包括諾?？松钯|(zhì)量-糖尿病神經(jīng)病變 （Norfolk QoL-DN） 問(wèn)卷等。
在該項(xiàng) Ⅲ 期臨床試驗(yàn)中，Patisiran達(dá)到了所有的主要和次要終點(diǎn)，對(duì)hATTR 伴多發(fā)性神經(jīng)病變患者顯示出了臨床獲益；主要的安全性發(fā)現(xiàn)是輕度至中度輸注相關(guān)反應(yīng)，其發(fā)生率隨時(shí)間推移而降低。
主要終點(diǎn)（mNIS+7）：給藥第 18 個(gè)月時(shí)，Patisiran組患者的mNIS+7（范圍0到304，得分越高，損傷越大）獲得顯著改善，試驗(yàn)組和安慰劑組發(fā)生改善的患者比例分別為 56% 和 4%。
次要終點(diǎn)（Norfold QOL-DN）：給藥第 18 個(gè)月時(shí)，51%的Patisiran組患者報(bào)告Norfold QOL-DN（范圍 -4 到 136，得分越高，生活質(zhì)量越差）有改善，而安慰劑組只有 10% 改善。試驗(yàn)組心肌病患者（安慰劑組 36 例， Patisiran組 90 例）心臟結(jié)構(gòu)和功能有顯著改善。
安全性：試驗(yàn)組最常見(jiàn)的 AEs 是周?chē)[和輸液相關(guān)反應(yīng)，與安慰劑組相似[3]。
基于上述臨床試驗(yàn)結(jié)果，Patisiran 獲批得 FDA 批準(zhǔn)上市，以下是鼎泰團(tuán)隊(duì)對(duì) Patisiran 上市歷程及臨床開(kāi)發(fā)路徑的調(diào)研。
[1] Coelho T, Adams D, Silva A, Lozeron P, et al. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):819-29. doi: 10.1056/NEJMoa1208760. PMID: 23984729.
[2] Suhr OB, Coelho T, Buades J, et al. Efficacy and safety of patisiran for familial amyloidotic polyneuropathy: a phase II multi-dose study. Orphanet J Rare Dis. 2015 Sep 4;10:109. doi: 10.1186/s13023-015-0326-6. PMID: 26338094; PMCID: PMC4559363.
[3] Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):11-21. doi: 10.1056/NEJMoa1716153. PMID: 29972753.
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