美國(guó)藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會(huì)（AAPS）于 4 月 24 日發(fā)表的編輯評(píng)論文章中介紹了美國(guó) FDA 使用建模方法支持仿制藥開(kāi)發(fā)的努力，包括定量方法和建模、模型集成證據(jù)、以及模型主文件等等。

為確保及時(shí)獲得安全、優(yōu)質(zhì)、有效且負(fù)擔(dān)得起的仿制藥，仿制藥使用者付費(fèi)修正案（GDUFA）于 2012 年 7 月 9 日簽署成為法律，目前授權(quán)有效期至 2027 年 9 月 30 日（GDUFA III）(1)。GDUFA 的主要目標(biāo)是解決與復(fù)雜和非復(fù)雜仿制藥相關(guān)的挑戰(zhàn)，并確保監(jiān)管審評(píng)的及時(shí)性和一致性。

根據(jù) GDUFA 監(jiān)管科學(xué)研究計(jì)劃，美國(guó) FDA 公開(kāi)鼓勵(lì)使用定量方法和建模（quantitative methods and modeling，QMM）方法以及模型集成證據(jù)（model-integrated evidence，MIE）來(lái)支持仿制藥產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和審批(2,3,4,5,6)。MIE 方法利用虛擬生物等效性（virtual bioequivalence，VBE）試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)關(guān)鍵體內(nèi)研究的設(shè)計(jì)，并通過(guò)支持考慮體外測(cè)試并減少其它推薦的常規(guī)體內(nèi)研究（包括但不限于 PK、PD 或可比性臨床終點(diǎn)研究(3)）的替代 BE 方法來(lái)獲得藥品批準(zhǔn)。對(duì)于復(fù)雜仿制藥和口服劑型，QMM 方法的應(yīng)用可以并且正在用于支持替代 BE 方法和監(jiān)管審評(píng)(2,3,7,8,9,10,11,12,13,14)。這些定量方法包括機(jī)械建模，例如基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）建模和計(jì)算流體動(dòng)力學(xué) (CFD) 建模，定量臨床藥理學(xué)工具集，例如群體藥代動(dòng)力學(xué)（PPK）方法，以及先進(jìn)的數(shù)據(jù)分析方法。

除資助 QMM 方法的內(nèi)部和外部研究及其在支持藥品開(kāi)發(fā)和批準(zhǔn)的 MIE 中的整合外，F(xiàn)DA 還努力改善制藥行業(yè)和 FDA 之間的互動(dòng)框架。在這些互動(dòng)的范圍內(nèi)，F(xiàn)DA 引入了模型主文件（MMF）的概念，以促進(jìn)模型共享和模型接受，并最終推進(jìn)仿制藥開(kāi)發(fā)以及簡(jiǎn)化監(jiān)管提交和評(píng)估(15,16)。

MIE 對(duì)于非復(fù)雜和復(fù)雜仿制藥的促進(jìn)作用是通過(guò)考慮藥品質(zhì)量屬性來(lái)表征和預(yù)測(cè)體內(nèi)性能，為減少人體測(cè)試的研究設(shè)計(jì)提供信息，以及支持解決與某些藥品相關(guān)的挑戰(zhàn)的替代 BE 方法。

2022 年 10 月 27 日至 28 日，F(xiàn)DA 和復(fù)雜仿制藥研究中心 (CRCG) 在制藥行業(yè)的重要反饋下合作舉辦了為期兩天的研討會(huì)，討論將 QMM 方法整合到 MIE 內(nèi)以支持仿制藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的最佳實(shí)踐。研討會(huì)的標(biāo)題是“利用建模方法支持仿制產(chǎn)品開(kāi)發(fā)”(15)。

研討會(huì)展示了 Tsakalozou 等人提出的所有仿制藥 MIE 方法的監(jiān)管可接受性的提高。更具體地說(shuō)，針對(duì) Wu 等人總結(jié)的口服劑型。以及 Walenga 等人(17-19)討論的局部作用藥物產(chǎn)品。這些研討會(huì)報(bào)告討論了監(jiān)管框架以及計(jì)算機(jī)工具和方法的開(kāi)發(fā)如何促進(jìn)復(fù)雜仿制藥的開(kāi)發(fā)。先進(jìn)數(shù)據(jù)分析工具的應(yīng)用（例如多變量分析、人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí) (AI/ML)）以及 Gong 等人(20) 總結(jié)的如何使用這些工具支持復(fù)雜仿制藥的開(kāi)發(fā)并提高監(jiān)管審評(píng)期間科學(xué)評(píng)價(jià)的效率和一致性。FDA、學(xué)術(shù)界和制藥行業(yè)的代表深入討論了 MMF 的潛在類(lèi)型和 MMF 案例研究，強(qiáng)調(diào)了 Fang 等人(21)總結(jié)的模型可重用性、簡(jiǎn)化監(jiān)管申報(bào)以及增強(qiáng)監(jiān)管審評(píng)與 MMF 框架一致性的優(yōu)勢(shì)。

此次研討會(huì)極大地加強(qiáng)了行業(yè)、學(xué)術(shù)界和 FDA 之間的溝通和協(xié)調(diào)。盡管研討會(huì)與會(huì)者指出了在監(jiān)管決策中實(shí)施 QMM 所面臨的挑戰(zhàn)，但為開(kāi)發(fā)最佳實(shí)踐奠定了基礎(chǔ)，以驗(yàn)證其是否達(dá)到預(yù)期目的，并將其應(yīng)用于支持非復(fù)雜和復(fù)雜仿制藥的替代 BE 評(píng)估。研討會(huì)的成果將用于促進(jìn) QMM 方法的應(yīng)用，并制定將此類(lèi)方法納入仿制藥開(kāi)發(fā)計(jì)劃和監(jiān)管申報(bào)的最佳實(shí)踐。

作為仿制藥開(kāi)發(fā)和監(jiān)管申請(qǐng)中不斷發(fā)展的方法，建模和模擬方法有可能克服當(dāng)前開(kāi)發(fā)復(fù)雜仿制藥或具有復(fù)雜問(wèn)題的仿制藥所面臨的挑戰(zhàn)，并最大限度地減少人體試驗(yàn)的負(fù)擔(dān)。隨著 MIE 方法和 MMF 框架的使用，監(jiān)管申報(bào)中建模和模擬的可接受性預(yù)計(jì)會(huì)提高。來(lái)自監(jiān)管機(jī)構(gòu)、仿制藥行業(yè)、顧問(wèn)、學(xué)術(shù)界和其它建模和模擬領(lǐng)域的專(zhuān)家致力于不斷改進(jìn) MIE 實(shí)踐和法規(guī)。

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