上期文章中，鼎泰集團(tuán)對第3款已上市 siRNA 藥物 —— Lumasiran（Oxlumo?，點(diǎn)擊查看原文） 的臨床開發(fā)路徑進(jìn)行了復(fù)盤分析。可以看出， Lumasiran 之所以能在2個(gè)年齡段的人群中同時(shí)快速獲批，離不開科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和周密的臨床研究規(guī)劃：
- 在 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗(yàn)中同時(shí)納入了健康受試者和 PH1 患者。健康受試者的數(shù)據(jù)為 PH1 患者的給藥劑量和給藥間隔設(shè)計(jì)提供了依據(jù)；
- Ⅱ 期 OLE 試驗(yàn)無縫銜接 Ⅰ/Ⅱ 期，將 Ⅰ/Ⅱ 期中納入的 PH1 患者繼續(xù)納入研究，開展更長周期的試驗(yàn)；
- 2項(xiàng) Ⅲ 期試驗(yàn)分別在6歲及以上患者、6歲以下嬰幼兒患者中進(jìn)行。在試驗(yàn)未完全結(jié)束時(shí)（僅提供初始6個(gè)月的數(shù)據(jù)），即獲得上市批準(zhǔn)。
本期內(nèi)容將介紹助力 Lumasiran 快速上市的另一個(gè)重要因素 —— 與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的良好互動、備受關(guān)注的臨床生物分析、臨床與非臨床相關(guān)性評估等。這些因素為 siRNA 藥物如何運(yùn)用臨床前研究結(jié)果指導(dǎo)臨床開發(fā)，以及全局視角優(yōu)化研發(fā)策略提供了參考和啟發(fā)。
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| 臨床開發(fā)路徑 關(guān)鍵詞：I/II 期無縫隙設(shè)計(jì)；2項(xiàng)關(guān)鍵III期 |
| 監(jiān)管互動里程碑 關(guān)鍵詞：EOP2；幼齡動物研究；致癌性研究 |
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在 2018 年 4 月 26 日召開的 EOP2 會議上， Alnylam 主要就非臨床和臨床藥理開發(fā)計(jì)劃與 FDA 進(jìn)行溝通。2018 年 2 月 23 日獲得 BTD 認(rèn)定，本次會議也作為首次 BTD 后會議。
幼齡動物研究：
FDA 同意鑒于已進(jìn)行的包含 TK 評估和標(biāo)準(zhǔn)的組織病理學(xué)評估的 pilot neonate-juvenile study （PND 4~PND 32 給藥，約為從新生兒到約6歲的人類年齡human equivalent age from newborn to approximately 6 years of age，劑量為0、10、30、100 mg/kg）和 8 周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)任何重大不良反應(yīng)，且幼鼠的 PK/PD 特征與成年大鼠相似，申請人無需開展進(jìn)一步的非臨床研究以支持 6 歲以下兒科患者給藥和 NDA 提交。值得一提的是，EMA 在 summary of product characteristics 中指出，對于1歲以下的患者，可獲得的數(shù)據(jù)有限，因此在治療這些患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
致癌性試驗(yàn)：
申請人基于對文獻(xiàn)和現(xiàn)有數(shù)據(jù)的評估，認(rèn)為預(yù)期的作用機(jī)制（抑制 HAO1 mRNA）不存在致癌性方面的擔(dān)憂，申請?jiān)讷@批上市后完成致癌性研究。FDA 認(rèn)為該產(chǎn)品并不是完全不存在潛在的致癌性風(fēng)險(xiǎn)，可能的因素包括對 HAO1 mRNA 的抑制和/或 siRNA 的脫靶或非特異性效應(yīng)，特別是在長時(shí)間給藥的情況下。因此，在對 CAD（carcinogenicity assessment document） 進(jìn)行審查之前，應(yīng)提交致癌性研究方案并獲得同意，并在提交 NDA 之前啟動研究。
臨床藥理：
FDA 同意可不在非 PH1 患者中進(jìn)行 DDI 研究、人類放射性標(biāo)記 PK 研究、專門的肝功能和腎功能損傷患者的研究。需要提交相關(guān)文件（如 SAP、IB、方案、CRF、SAS 等）以評估是否需要進(jìn)行 TQT 研究。
在 pre-NDA2 會議中， FDA 就上市后 CMC 變更（在提交給 NDA 的原始文件中包含可比性 protocol ）相關(guān)問題、擬提交的 clinical data package 是否足以支持 Lumasiran 用于成人和兒童 PH1 治療等問題給出回復(fù)。
在前述所有的臨床試驗(yàn)中都采用經(jīng)驗(yàn)證的 ELISA 法檢測血清中抗 Lumasiran 的 ADA，評價(jià)免疫原性。該方法檢測針對 Lumasiran DS（即雙鏈 GalNac-siRNA，包含 GalNAc 元件和 linker） 的 ADA。在 Lumasiran 的所有臨床研究中，包括 PH1 患者和健康受試者，共6/100 （6%）檢測出 ADA 陽性。ADA 最早在 D29 出現(xiàn)，但滴度較低，均為一過性。比較了 ADA 陽性和陰性 PH1 患者尿液和血漿草酸水平以及健康受試者血漿乙醇酸水平。Lumasiran 的安全性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)指標(biāo)未見有臨床意義的顯著差異，因此未對 ADA 的中和活性進(jìn)行檢測。上述結(jié)果表明，Lumasiran 具有較低的免疫原性，且不會對療效和安全性產(chǎn)生影響。
免疫原性檢測方法和結(jié)果
Lumasiran 主要經(jīng)核酸外切酶或內(nèi)切酶進(jìn)行降解。體外試驗(yàn)顯示，Lumasiran 在大鼠、猴和人中均較穩(wěn)定， AS(N-1)3′ 是主要代謝產(chǎn)物。通過分析給藥后人的血漿和尿液（來源于臨床研究 ALN-GO1-001），評價(jià)了 Lumasiran 在人體內(nèi)的代謝情況。結(jié)果表明，尿液和血漿中主要代謝產(chǎn)物 AS（N-1）3’ 的比例<10%。筆者對上述試驗(yàn)所采用的生物分析方法進(jìn)行了調(diào)研，檢測方法為 LC-TOF-MS 法，分離方法為 SPE ，最低檢出濃度為10 ng/mL，待測物包括 Lumasiran AS/SS 和代謝物。針對 siRNA 原形和代謝產(chǎn)物的檢測，鼎泰集團(tuán)內(nèi)部已建立穩(wěn)健的 SPE 和 LLE 分離手段、LC-MS/MS 檢測方法，且具有更高的靈敏度。
藥代動力學(xué)檢測方法學(xué)主要參數(shù)
非臨床研究的結(jié)果可以為臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供重要的依據(jù)，能夠給臨床試驗(yàn)帶來參考和指導(dǎo)。此外，非臨床研究還可以發(fā)現(xiàn)潛在的藥物不良反應(yīng)，為臨床試驗(yàn)的安全性和有效性提供保障。
提供有效性的初步證據(jù)
和藥效標(biāo)志物的選擇依據(jù)
在非臨床體外研究觀察到 HAO1 mRNA 水平降低，在小鼠、大鼠和食蟹猴體內(nèi)試驗(yàn)中都觀察到肝臟 HAO1 mRNA 水平降低和尿草酸減少等，確定了其在動物體內(nèi)的有效性，為臨床有效性提供了初步證據(jù)。
在非臨床研究中觀察到的生物標(biāo)志物（乙醇酸和草酸）的變化，為臨床研究中藥物劑量設(shè)計(jì)和給藥方案及藥效標(biāo)志物的選擇提供了依據(jù)。在臨床試驗(yàn)中，尿草酸作為重要藥效學(xué)指標(biāo)。
非臨床研究與臨床試驗(yàn) PD marker 相關(guān)性分析
非臨床藥效學(xué)和毒理學(xué)研究結(jié)果為 FIH 提供了劑量設(shè)計(jì)依據(jù)。臨床試驗(yàn)起始劑量依據(jù)非臨床研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)：① NHP 中，1 mg/kg 顯示中度肝臟 HAO1 mRNA 沉默，尿乙醇酸也相應(yīng)升高，預(yù)期0.3 mg/kg 在人體中有低水平的藥理學(xué)活性；② 根據(jù) BSA 轉(zhuǎn)換，無論 QW 還是 Q4W 給藥，大鼠和 NHP 的 NOAEL 相對于該起始劑量的安全窗分別為 26.7 倍和 106.7 倍。
在非臨床毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)的 AE 可能預(yù)示藥物在臨床使用中會出現(xiàn)類似反應(yīng)。在 Lumasiran 非臨床中發(fā)現(xiàn)的注射部位反應(yīng)在臨床上也有表現(xiàn)。非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床反應(yīng)相結(jié)合，全面評估藥物的安全性和風(fēng)險(xiǎn)。
非臨床毒性與臨床 AE 的相關(guān)性及劑量設(shè)置依據(jù)
Lumasiran 作為 FDA 批準(zhǔn)的首款兒科用藥的 siRNA 藥物，縱觀其上市歷程和臨床開發(fā)路徑不難發(fā)現(xiàn)：與 FDA 的良好溝通互動，以及卓越的臨床研究策略對于加快臨床轉(zhuǎn)化和推動產(chǎn)品上市至關(guān)重要。借助高效的藥政策略，Alnylam 與 FDA 就產(chǎn)品上市歷程中的關(guān)鍵問題進(jìn)行了充分的溝通，并獲得了 FDA 的認(rèn)同和支持（如延后致癌性試驗(yàn)的完成時(shí)間、減少正式的幼齡動物研究），以及積極的開發(fā)建議。巧妙的臨床研究規(guī)劃既節(jié)省了患者數(shù)量（罕見?。?，又使得各項(xiàng)試驗(yàn)無縫隙銜接。此外，來自非臨床研究積累的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)證據(jù)也為臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供了重要的參考，如起始劑量和給藥間隔的設(shè)定、有助于提示療效和/或毒性且可監(jiān)測的生物標(biāo)志物等。綜上，Lumasiran 的成功經(jīng)驗(yàn)為 siRNA 藥物的研發(fā)提供了寶貴的借鑒，如重視與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通、優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、充分利用非臨床研究結(jié)果指導(dǎo)臨床等。這些策略和做法也為后續(xù) siRNA 藥物的研發(fā)提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)和啟示。
[1] Lumasiran: First Approval
[2] US FDA. FDA approves first drug to treat rare metabolic disor-der. 2020.
[3] US FDA. 214103Orig1s000, ADMINISTRATIVE and CORRESPONDENCE DOCUMENTS.
[4] US FDA. 214103Orig1s000, INTEGRATED REVIEW.
[5] European Medicines Agency. Oxlumo 94.5 mg/0.5 mL, solution for injection: summary of product characteristics. 2020.
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