對于國內(nèi)創(chuàng)新藥企來說，過去一年挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存。挑戰(zhàn)在于“資本寒冬”未退，創(chuàng)新藥企處境更加艱難。

但同時，重磅的海外授權(quán)交易也為還沒有實現(xiàn)資金收入的創(chuàng)新藥企帶來豐厚的現(xiàn)金流入。據(jù)業(yè)內(nèi)統(tǒng)計，2023年創(chuàng)新藥企BD交易228起，總交易額2660.9億元，首付款總額高達(dá)210.21億元，首次超過IPO渠道募資總額，并且是后者的近兩倍。

特別是在歲末年初交替之際，阿斯利康、諾華、默沙東等大型跨國藥企頻繁引入國產(chǎn)創(chuàng)新藥企管線引發(fā)市場關(guān)注。在癌癥治療領(lǐng)域，ADC已經(jīng)成為各大制藥巨頭紛紛搶占的熱門賽道。

方正證券研報顯示，在2023年35筆交易中，有46億美元的前期現(xiàn)金和股權(quán)分配給ADC（抗體偶聯(lián)藥物）許可交易，交易總價值達(dá)到430億美元，同比增長86.96%。截至2024年1月中旬，國內(nèi)ADC License out的企業(yè)一共有13家，遙遙領(lǐng)先于國內(nèi)創(chuàng)新藥物。

映恩生物CEO朱忠遠(yuǎn)在接受專訪時表示，資源充足的跨國大藥企擁有強(qiáng)勁的臨床推進(jìn)實力和商業(yè)化能力，現(xiàn)階段，Biotech牽手MNC（跨國藥企）是“雙向奔赴”的選擇。

“但未來幾年，市場也會見證一批類似百濟(jì)神州、傳奇生物等‘走出去’的中國創(chuàng)新藥企成長起來?！敝熘疫h(yuǎn)說。

巨額交易還能持續(xù)多久？

2000年由輝瑞研發(fā)的第一代ADC藥物Mylotarg獲FDA批準(zhǔn)上市，但終因毒副作用于2010年退市。近年來，隨著第一三共等藥企實現(xiàn)技術(shù)突破，再次掀起ADC領(lǐng)域的研發(fā)熱潮。

華金證券11月研報統(tǒng)計，目前全球共有244款A(yù)DC藥物進(jìn)入臨床試驗階段，其中15款已批準(zhǔn)上市；國內(nèi)共有122款A(yù)DC藥物進(jìn)入臨床試驗階段，其中7款已批準(zhǔn)上市。

隨著產(chǎn)品獲批上市，ADC全球銷售總額快速增長，由2012年的1.4億美元增長至2022年的77億美元，并在2023上半年實現(xiàn)49.7億美元的銷售總額，接近2021全年度銷售總額。中國銀河證券預(yù)估，2023年ADC藥物銷售總額有望突破“百億美元大關(guān)”，成為ADC領(lǐng)域重要的里程碑事件。

面對巨大的市場前景，企業(yè)紛紛入場布局ADC，甚至韓國食品巨頭好麗友于日前宣布以5500億韓元（約合30億人民幣）收購生物制藥公司LegoChem Biosciences 25.7%的股份，成為這家美股上市藥企的第一大股東，跨界布局，ADC賽道火熱可見一斑。

“很多MNC雖然曾布局過ADC管線，但因為種種原因失敗了，趕上ADC這波技術(shù)浪潮最快的方法就是通過產(chǎn)品引進(jìn)與合作，剛好中國有一批優(yōu)秀的ADC企業(yè)成長起來?！敝熘疫h(yuǎn)認(rèn)為，“MNC還會繼續(xù)在全球范圍內(nèi)尋找合適的BD項目，MNC面臨的專利懸崖問題，缺口大約有上千億美元，急需尋找新的業(yè)務(wù)增長點(diǎn)?！?/p>

目前，我國成為ADC對外授權(quán)交易的主要授權(quán)國家。數(shù)據(jù)顯示，2022至2023上半年，我國共有34項ADC授權(quán)交易，超過美國同期的25項，成為ADC研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)跑者。

2023年12月，BMS（百時美施貴寶）以84 億美元引進(jìn)百利天恒HER3/EGFR雙抗ADC，獲得中國大陸以外的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，創(chuàng)下我國創(chuàng)新藥授權(quán)“出海”首付款新紀(jì)錄。

2024年剛剛啟幕，宜聯(lián)生物又宣布將cMET ADC新藥YL211的全球權(quán)益授權(quán)給羅氏，后者支付5000萬美元預(yù)付款及近期里程碑付款，另外還有近10億美元的開發(fā)、注冊和商業(yè)化潛在里程碑付款，以及一定比例的銷售分成。如此重磅的交易，無疑為創(chuàng)新藥企帶來一筆可觀的現(xiàn)金流。

ADC新的增長點(diǎn)在哪？

隨著入局企業(yè)增多，市場對ADC是否會重蹈PD-1“內(nèi)卷”之覆轍多有擔(dān)憂。

“區(qū)別于作為靶點(diǎn)的PD-1，ADC是一種新的藥物范式（modality），可以有不同的靶點(diǎn)，做不同的適應(yīng)癥。此外，還要考慮ADC linker（連接子） payload（載荷）的專利問題?？傮w來說，布局ADC的壁壘較高。” 朱忠遠(yuǎn)解釋道。

“行業(yè)內(nèi)有可能會出現(xiàn)競爭，但不太會像PD-1那樣‘內(nèi)卷’。 比如以HER-2靶點(diǎn)為例，考慮DB-1303或者DS-8201全球臨床進(jìn)度與獲批情況，后來者在很多適應(yīng)癥上，如果想全球獲批，可能都需要與我們做頭對頭臨床試驗，而超越DB-1303或者DS-8201臨床數(shù)據(jù)，基本上是很難的。ADC藥物還有很多的靶點(diǎn)可以做，企業(yè)肯定會選一個更好的、差異化的靶點(diǎn)來做?！敝熘疫h(yuǎn)分析。

據(jù)公開資料，映恩生物一款基于DITAC技術(shù)平臺開發(fā)的第三代HER2 ADC產(chǎn)品DB-1303正在開展全球多中心注冊性研究，包括在HER2低表達(dá)、激素受體陽性（HR+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行的3期隨機(jī)、多中心注冊性研究。

目前全球進(jìn)入臨床階段的ADC靶點(diǎn)中，HER2占比超過20%，獲得第一三共、羅氏、輝瑞等海外大藥企的青睞，已有3款產(chǎn)品率先獲批上市。其中，第一三共DS-8201在乳腺癌Ⅲ期頭對頭試驗中擊敗羅氏T-DM1，開啟HER2靶向治療新時代。

根據(jù)沙利文預(yù)測，國內(nèi)HER2 ADC市場規(guī)模呈現(xiàn)快速增長趨勢，預(yù)計從2022年的6億元增長至2030年的84億元。但行業(yè)競爭加劇，也有企業(yè)提前“離場”。榮昌生物此前公告“HER2陽性乳腺癌ADC市場競爭格局出現(xiàn)了顯著變化，未來TAA013在同類賽道產(chǎn)品的市場銷售情況和潛在商業(yè)價值遠(yuǎn)低于早期規(guī)劃的市場預(yù)期”，終止研發(fā)。

以小窺大，創(chuàng)新時間窗口逐漸縮小，如何打造產(chǎn)品差異化、避免創(chuàng)新同質(zhì)化，是創(chuàng)新藥企亟待解決的問題。

朱忠遠(yuǎn)分析，未來ADC可以往兩個維度突破，一方面是做好下一代ADC平臺，“目前拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑為載荷的平臺具有很好的安全窗，但未來在臨床上可能會出現(xiàn)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑耐藥的問題，從這一角度來看也是一個巨大的市場?！?/p>

針對ADC載荷耐藥問題，包括映恩生物在內(nèi)的創(chuàng)新藥企也在加緊研發(fā)全新機(jī)制載荷。此外，對ADC藥物在人體內(nèi)分布、富集與腫瘤殺傷機(jī)制的進(jìn)一步明晰，也為下一代ADC設(shè)計指明了方向。

另一方面，從靶點(diǎn)的維度出發(fā)，從疾病領(lǐng)域來看，抗體偶聯(lián)藥物未來發(fā)展趨勢是從肺癌、乳腺癌擴(kuò)展到尿路上皮癌，結(jié)直腸癌等其他癌種，從腫瘤治療擴(kuò)展到自身免疫性疾病，代謝類疾病等慢性疾病。靶點(diǎn)選擇上，也會從經(jīng)典靶點(diǎn)延伸到新靶點(diǎn)，自免信號通路靶點(diǎn)等。

出海難題何解？

國內(nèi)布局ADC賽道的創(chuàng)新藥企“牽手”跨國藥企，這也意味著“出?！庇瓉砑铀俣?。

在朱忠遠(yuǎn)看來，出海分為兩步，第一步是海外授權(quán)，第二步是建立海外臨床運(yùn)營與商業(yè)化的團(tuán)隊與實體。

“海外授權(quán)的核心其實很簡單，第一是過硬的產(chǎn)品數(shù)據(jù)。ADC本身要具有全球競爭的實力，也意味著即使投入不菲，我們也堅持開展全球多中心臨床試驗。這使得我們的臨床數(shù)據(jù)極具說服力。目前，我們DITAC平臺下的四個ADC產(chǎn)品已經(jīng)累計有400多全球患者數(shù)據(jù)，有效性和安全性都得到了充分的驗證?！敝熘疫h(yuǎn)說。

“第二是具有跨國藥企與本土經(jīng)驗的頂級團(tuán)隊，在與海外合作方溝通時，雙方科學(xué)家與臨床團(tuán)隊都能快速理解彼此的想法，建立充分信任與協(xié)作的基礎(chǔ)?！敝熘疫h(yuǎn)補(bǔ)充道。

 在授權(quán)出海之后，“當(dāng)Biotech實力逐漸增強(qiáng)，開始在海外搭建獨(dú)立的臨床團(tuán)隊，開展全球多中心臨床試驗、建立自己的商業(yè)化團(tuán)隊與渠道，并有全球上市產(chǎn)品持續(xù)帶來營收，這才實現(xiàn)了中國創(chuàng)新藥企走向全球的目標(biāo)。”朱忠遠(yuǎn)指出，未來幾年，中國會涌現(xiàn)一批類似百濟(jì)神州、傳奇生物等“走出去”的本土創(chuàng)新藥企。

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