開發(fā)安全有效的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗一直是世界衛(wèi)生組織（WHO）的優(yōu)先事項(xiàng)。自20世紀(jì)60年代以來，疫苗研究人員一直在研究RSV疫苗候選藥物。
截至2024年7月，美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）、美國食品和藥物管理局（FDA）、英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）和歐洲委員會(huì)（EC）建議某些成年人和孕婦在特定條件下接種一劑RSV疫苗。2024年6月26日，美國CDC的免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)（ACIP）建議大多數(shù)老年人接種RSV疫苗。RSV疫苗已在加拿大、歐洲、日本、美國和英國獲得批準(zhǔn)。根據(jù)CDC的RSVVaxView，在美國，截至2024年，孕婦的總體RSV疫苗接種率約為17.8%。截至2024 年5月22日，估計(jì)有24.4%（95%置信區(qū)間：23.7%-25.2%）的60歲及以上成年人報(bào)告接種了RSV疫苗。在美國，密西西比州的RSV疫苗接收率最低，為14.2%，科羅拉多州最高，為32.2%。下面對(duì)國內(nèi)外進(jìn)入臨床研究階段的一些RSV候選疫苗進(jìn)行介紹：LID/ΔM2-2/1030s（SP0125）是賽諾菲與美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）合作開發(fā)的一款針對(duì)RSV感染的鼻噴減毒活疫苗，適用于全年齡段幼兒。公開資料顯示，LID/ΔM2-2/1030s可以在保護(hù)新生兒在第二個(gè)RSV流行季（次年4月-次年9月）不受感染。目前，該疫苗已進(jìn)入Ⅲ期臨床。賽諾菲預(yù)計(jì)最早將在2026年提交該疫苗的上市申請(qǐng)。Icosavax /阿斯利康的IVX-A12是一種組合蛋白病毒樣顆粒（VLP）疫苗，由IVX-121（Icosavax的RSV預(yù)融合F蛋白VLP候選疫苗）和IVX-241（Icosavax的hMPV預(yù)融合F蛋白VLP候選疫苗）組成。目前處于Ⅲ期臨床階段，用于呼吸道合胞病毒（RSV）和人類偏肺病毒（hMPV）預(yù)防。IVX-A12已獲得美國FDA的快速通道指定。據(jù)Icosavax公布的IVX-A12積極頂線II期數(shù)據(jù)顯示，接種后28天，該候選疫苗可以引發(fā)針對(duì)RSV和hMPV的強(qiáng)大免疫反應(yīng)——無論是否使用佐劑。在安全性方面，聯(lián)合注射通常耐受性良好，大多數(shù)全身和局部不良事件的嚴(yán)重程度為輕度或中度。也沒有記錄在案的發(fā)燒、與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或?qū)е峦Ｋ幍亩拘圆±?。該試?yàn)的頂線中期安全性和免疫原性數(shù)據(jù)與先前報(bào)道的IVX-A12的I期數(shù)據(jù)基本一致。Meissa疫苗公司的MV-012-968是一種通過NS1、NS2和G基因的密碼子去優(yōu)化以及SH基因的去除產(chǎn)生的減毒活疫苗，修飾的異常密碼子導(dǎo)致無能翻譯，可以實(shí)現(xiàn)高衰減率。一項(xiàng)在兒童中的I期試驗(yàn)（NCT04909021）證實(shí)了其安全性，并表明78%的研究組人群的中和抗體得到了促進(jìn)。該疫苗的二期臨床試驗(yàn)（NCT04690335）已經(jīng)完成，結(jié)果未公布。VN-0200是由第一三共開發(fā)的重組亞單位RSV疫苗，該候選疫苗使用VAGA-9001a作為抗原，結(jié)合MABH-9002b作為免疫刺激劑。公司沒有提供關(guān)于抗原靶標(biāo)的進(jìn)一步的生物學(xué)信息。目前，一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT05547087）正在日本進(jìn)行，但尚未公布結(jié)果。BLB201是藍(lán)湖生物技術(shù)公司（Blue Lake Biotechnology, Inc.）的一款RSV候選疫苗，編碼RSV F蛋白，使用專有的PIV5 載體，該載體不會(huì)引起人類疾病。目前其正在對(duì)8至59個(gè)月大的兒童進(jìn)行1/2a期臨床試驗(yàn)。該產(chǎn)品已獲得美國食品和藥物管理局的“快速通道”認(rèn)證，用于預(yù)防成人（大于60歲）和兒童（小于2歲）的RSV相關(guān)急性呼吸道疾病。賽諾菲的SP0256是一款RSV-hMPV-PIV三聯(lián)mRNA疫苗，主要用于老年人。臨床試驗(yàn)Ⅰ/Ⅱ期結(jié)果顯示，mRNA疫苗耐受性良好，顯著提高RSV中和抗體應(yīng)答。目前試驗(yàn)還在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)在2025年4月結(jié)束。IVX 121是Icosavax 的一款RSV預(yù)融合F蛋白VLP候選疫苗。據(jù)IVX 121的1/1b期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在相當(dāng)或更低的抗原劑量下，誘導(dǎo)出相對(duì)于DS-Cav1抗原更高且持久的RSV-A nAb滴度。目前，該疫苗處于臨床Ⅰ期。Codagenix公司的CodaVax-RSV是一種鼻內(nèi)減毒活候選疫苗，用于預(yù)防RSV感染，已獲得美國FDA快速通道資格，并已啟動(dòng)兩項(xiàng)I期研究。其中一項(xiàng)評(píng)估CodaVax的兒科I期研究采用了年齡遞減、劑量遞增的設(shè)計(jì)，專門評(píng)估了針對(duì)6個(gè)月至5歲人群的安全性和免疫原性。V-306由Virometix開發(fā)，是一種自組裝的VLP候選疫苗，其表面存在RSV F蛋白（FsII）的抗原位點(diǎn)II的多個(gè)表位。V-306在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT04519073）中對(duì)60名18-45歲的健康女性進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果表明，該疫苗是安全的，關(guān)于表位特異性FsII-IgG抗體，在中劑量組和高劑量組中觀察到增加趨勢(shì)，但第二劑量后進(jìn)一步增加的幅度減小。美國國家衛(wèi)生研究所和美國國家過敏和傳染病研究所開發(fā)的DS-Cav1由RSV 融合糖蛋白胞外結(jié)構(gòu)域組成，組裝為三聚體，在其融合前天然構(gòu)象中穩(wěn)定，C末端有一個(gè)折疊子三聚體化結(jié)構(gòu)域和四個(gè)內(nèi)部突變，稱為DS-Cav1（4.1DHFR_RSVAF）。據(jù)I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與先前研究的RSV亞單位疫苗相比，該亞單位候選疫苗DS-Cav1誘導(dǎo)的血清中和抗體更高，具有更優(yōu)異的免疫原性，并且其誘導(dǎo)的中和抗體和B細(xì)胞反應(yīng)更具有功能特性。競(jìng)爭中和測(cè)定試驗(yàn)、競(jìng)爭性IgG抗體、特異性B細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明， DS-Cav1疫苗保留了RSV pre-F構(gòu)象和pre-F特異性中和抗原表位。不過，盡管DS-Cav1具有出色的免疫原性特性和高度的商業(yè)價(jià)值，但在4℃下儲(chǔ)存時(shí)，DS-Cav1很快就會(huì)失去其preF構(gòu)象，因此其商業(yè)開發(fā)仍處于停滯狀態(tài)。Calder Biosciences的RSV候選疫苗DT-preF，基于使用二硫鍵（DT）交聯(lián)來將可溶性RSV F（融合）蛋白完全鎖定在其“前融合”（preF）構(gòu)象中，同時(shí)顯著地提高preF的熱穩(wěn)定性，以便進(jìn)行進(jìn)一步的臨床開發(fā)。preF最近已被證明在感染受試者中占據(jù)了絕大多數(shù)保護(hù)性抗體，因此它將是理想的疫苗免疫原——但前提是這個(gè)分子足夠穩(wěn)定。在沒有穩(wěn)定措施的情況下，可溶性preF會(huì)迅速且不可逆地轉(zhuǎn)變?yōu)椤昂笕诤稀保╬ostF）構(gòu)象，而這種構(gòu)象的保護(hù)性較差。Calder的“DT-preF”疫苗免疫原保留了正確的preF構(gòu)象，DT-preF改進(jìn)后的穩(wěn)定性也使其效力提高了數(shù)倍，并首次實(shí)現(xiàn)了長達(dá)6個(gè)月的母嬰保護(hù)。據(jù)公開信息顯示，DT-preF疫苗的1期臨床研究將于2024年上半年開始。二、國內(nèi)企業(yè)在研產(chǎn)品
ADV110是艾棣維欣一款含新型佐劑的潛在RSV蛋白亞單位候選疫苗，旨在保護(hù)6個(gè)月至5歲的兒童及65歲以上的老年人。值得注意的是，與大部分針對(duì)F蛋白的在研疫苗不同，ADV110針對(duì)的是RSV的G蛋白。其是目前我國企業(yè)中RSV疫苗研發(fā)進(jìn)展最快的產(chǎn)品。據(jù)了解，ADV110的I期臨床是在2018年于澳大利亞啟動(dòng)的，2021年公司啟動(dòng)了該產(chǎn)品的老年人組II期臨床，2022年年底完成了所有受試者的入組。目前，該產(chǎn)品處于2期臨床階段。據(jù)艾棣維欣在《medRxiv》發(fā)表了II期臨床數(shù)據(jù)的論文，臨床結(jié)果顯示ADV110疫苗具有良好的安全性、耐受性和免疫原性。在免疫原性評(píng)估中，數(shù)據(jù)顯示在接種ADV110疫苗后，與免疫前的基線水平相比，所有組的抗原特異性抗體幾何平均濃度（GMC）都有所增加，且各組反應(yīng)率均超過80%。安全性數(shù)據(jù)顯示，不同劑量的ADV110疫苗均具有良好的安全性和耐受性，所有組在試驗(yàn)中均沒有SAE發(fā)生，TRAE的發(fā)生率沒有隨疫苗劑量或頻率的增加而升高。SCB-1019是基于三葉草生物獨(dú)有的Trimer-Tag（蛋白質(zhì)三聚體化）疫苗技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的二價(jià)RSV PreF-三聚體亞單位候選疫苗，包含兩個(gè)穩(wěn)定融合前構(gòu)象的F抗原（A和B亞型RSV F蛋白），應(yīng)用已經(jīng)驗(yàn)證的Trimer-Tag疫苗技術(shù)平臺(tái)和已申請(qǐng)專利的高度穩(wěn)定的PreF突變。4月8日，三葉草生物公布其二價(jià)RSV候選疫苗SCB-1019的Ⅰ期臨床試驗(yàn)首批年輕成年人群組獲得積極初步數(shù)據(jù)。據(jù)結(jié)果顯示，SCB-1019誘導(dǎo)的RSV-A和RSV-B中和滴度水平顯著提高，分別達(dá)到約6,600 IU/mL（提高6.4倍）和約46,000 IU/mL（提高12倍）。另外，目標(biāo)老年人群組的Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)計(jì)劃將于2024年下半年公布。IN006采用了深信生物擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的融合前F蛋白設(shè)計(jì)、mRNA元件和LNP遞送系統(tǒng)。IN006含有分別編碼RSV-A和RSV-B穩(wěn)定融合前構(gòu)象F蛋白的mRNA，是同時(shí)針對(duì)RSV-A和RSV-B兩個(gè)亞組的二價(jià)mRNA疫苗。RSV-A和RSV-B病毒在不同流行季通常交替或同時(shí)流行，盡管單價(jià)RSV疫苗通常具有針對(duì)RSV-A和RSV-B的交叉保護(hù)效果，但二價(jià)RSV疫苗可能具有更好的廣譜性。目前，深信生物的IN006已獲得中美臨床試驗(yàn)許可。STR-V003是一種編碼融合前蛋白（pre-fusion F，preF）的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗，由星銳醫(yī)藥自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticle，LNP）及preF mRNA 組成，并且在自建cGMP車間完成中試生產(chǎn)。在臨床前的小鼠及棉鼠模型實(shí)驗(yàn)中，該疫苗展示出同時(shí)對(duì) RSV A型及B型病毒毒株的免疫反應(yīng)及保護(hù)作用。目前，該疫苗已經(jīng)獲得FDA臨床試驗(yàn)許可，臨床試驗(yàn)研究將使用不同劑量的STR-V003疫苗，在健康成年受試者和老年受試者中評(píng)估其安全性和免疫原性。JCXH-108是嘉晨西海的一款mRNA RSV疫苗，使用公司特有的非復(fù)制mRNA表達(dá)平臺(tái)和RTU遞送技術(shù)。這兩項(xiàng)技術(shù)的安全性和有效性均已通過公司其他疫苗項(xiàng)目獲得了臨床驗(yàn)證。JCXH-108存儲(chǔ)和運(yùn)輸條件溫和，在2-8攝氏度條件下可以做到18個(gè)月以上有效期，這對(duì)于提高mRNA疫苗的可及性有很大的幫助。JCXH-108的動(dòng)物免疫原性相比較于Moderna版本（mRNA-1345）具備非常顯著的優(yōu)勢(shì)，并且在極低免疫劑量下實(shí)現(xiàn)了對(duì)攻毒后棉鼠的全保護(hù)。針對(duì)這個(gè)抗原設(shè)計(jì)，公司已經(jīng)申請(qǐng)了國際專利?；趦?yōu)異的臨床前數(shù)據(jù)，JCXH-108 I期臨床試驗(yàn)方案中針對(duì)老年人和孕齡婦女僅嘗試兩個(gè)低較劑量。這對(duì)于進(jìn)一步降低副反應(yīng)、控制疫苗成本、降低臨床試驗(yàn)成本、加快臨床進(jìn)度也會(huì)有很大幫助。目前，該疫苗已經(jīng)獲得FDA臨床試驗(yàn)批件。邁科康生物自研的重組呼吸道合胞病毒疫苗（CHO細(xì)胞）采用重組蛋白技術(shù)路線，并使用了公司自主研發(fā)的創(chuàng)新佐劑。臨床前研究顯示，產(chǎn)品安全性良好，并具有良好的免疫原性，可誘導(dǎo)產(chǎn)生高滴度RSV A株和B株的中和抗體，且在動(dòng)物攻毒模型中表現(xiàn)出良好的保護(hù)效果。目前，該疫苗已在國內(nèi)獲批臨床。阿法納生物的新型RSV mRNA疫苗利用了公司成熟的mRNA技術(shù)平臺(tái)，該疫苗通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)設(shè)計(jì)，并結(jié)合細(xì)胞水平與動(dòng)物水平的多維度檢測(cè)策略，成功篩選出能穩(wěn)定表達(dá)融合前構(gòu)象F蛋白（pre-F）的mRNA。采用高效的遞送系統(tǒng)包載，該疫苗已在不同動(dòng)物模型的攻毒試驗(yàn)中顯示出良好的保護(hù)效果，并且其中和抗體水平顯著優(yōu)于現(xiàn)有的蛋白質(zhì)疫苗，如AREXVY。目前，該疫苗已在國內(nèi)獲批臨床。石藥集團(tuán)開發(fā)的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗（SYS6016），由編碼呼吸道合胞病毒全長融合糖蛋白（F蛋白）融合前構(gòu)象的mRNA分子包裹于脂質(zhì)納米顆粒所構(gòu)成，適用于預(yù)防由RSV感染引起的下呼吸道疾病。臨床前研究顯示，該產(chǎn)品在體內(nèi)翻譯為融合前構(gòu)象F蛋白并誘導(dǎo)高滴度且持久的中和抗體，對(duì)RSV-A和RSV-B亞型病毒株均具有較好的保護(hù)作用，且具有良好的安全性。目前，該疫苗已在國內(nèi)獲批臨床。
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