董晨 （中國科學(xué)院院士，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院）、元慧杰（西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院皮膚科）高福（中國科學(xué)院院士 中國科學(xué)院微生物研究所）王福生 （中國科學(xué)院院士 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）風(fēng)濕免疫性疾病影響高達(dá)8%以上的人口，發(fā)病率高，致殘率高，治療費(fèi)用高，是繼心腦血管疾病、癌癥后威脅人類健康的第三大殺手。如何提高風(fēng)濕免疫病的治愈率、最大限度地降低患病率和致殘率、改善患者的生活質(zhì)量已成為全世界面臨的共同醫(yī)學(xué)難題，也是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點問題和亟待攻關(guān)解決的重大課題。近年來盡管生物制劑和靶向小分子藥物等干預(yù)措施在風(fēng)濕免疫性疾病的治療中取得了巨大進(jìn)展，但其對許多患者仍治療無效，或改善后復(fù)發(fā)，患者最終發(fā)展出危及生命的并發(fā)癥。因此，對于難治和復(fù)發(fā)性風(fēng)濕免疫性疾病，未滿足的醫(yī)療需求巨大。自體嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法，作為一種創(chuàng)新的治療手段，已經(jīng)在B細(xì)胞等惡性腫瘤的治療中顯示出革命性的療效。一些風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)病過程中，B細(xì)胞的異常發(fā)育和功能失調(diào)是致病的關(guān)鍵因素之一。近期的臨床研究已經(jīng)開始探索將自體CD19靶向CAR-T療法應(yīng)用于風(fēng)濕免疫性疾病的治療，初步顯示出積極的治療效果。然而，昂貴的費(fèi)用，制造時間和工藝的復(fù)雜性、物流繁瑣以及安全問題等都是自體CAR-T療法面臨的挑戰(zhàn)。2024年7月15日，免疫與炎癥全國重點實驗室/海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊聯(lián)合華東師范大學(xué)杜冰/劉明耀和浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院吳華香等團(tuán)隊在Cell雜志在線發(fā)表了題為Allogeneic CD19-tartgeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis的研究論文，在國際上首次報道使用異體通用型CAR-T治療風(fēng)濕免疫性疾病。他們的開拓性臨床研究結(jié)果顯現(xiàn)，異體來源的抗CD19 CAR-T細(xì)胞可以有效的治療現(xiàn)有治療方案失敗的難治和復(fù)發(fā)性風(fēng)濕免疫病患者，并具有良好的耐受性，表明通用型CAR-T治療具有巨大的治療潛力和市場價值。團(tuán)隊使用健康供者來源的T細(xì)胞，經(jīng)過基因工程改造，制備出針對B淋巴細(xì)胞CD19的通用型靶向CAR-T細(xì)胞藥物（TyU19），實現(xiàn)了CAR-T細(xì)胞的批量生產(chǎn)，滿足了CAR-T細(xì)胞治療的隨時使用（圖1）。
圖1 TyU19的制備和使用使用該細(xì)胞藥物，徐滬濟(jì)教授帶領(lǐng)的醫(yī)療團(tuán)隊成功地治療了3名患有嚴(yán)重復(fù)發(fā)難治性的風(fēng)濕免疫疾病患者。結(jié)果表明，靶向CD19的通用型CAR-T細(xì)胞在所有患者體內(nèi)能夠有效擴(kuò)增和完全清除B淋巴細(xì)胞，3個月后實現(xiàn)B細(xì)胞的重塑。免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎（IMNM）的患者肌力顯著改善，核磁共振和病理顯示肌肉炎癥明顯緩解，實驗室檢查肌酶從異常高水平降至正常上線，自身抗體完全清除。彌漫型系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者的皮膚實現(xiàn)軟化，皮膚活檢證實炎癥改善和新的附腺生成，CT和核磁共振顯現(xiàn)心肺等重要器官的纖維化實現(xiàn)損傷逆轉(zhuǎn)，并在6個月的隨訪期間持續(xù)改善（圖2）。此外，臨床觀察和實驗室檢查證實靶向CD19的通用型CAR-T細(xì)胞治療安全性良好。這項研究不僅為目前缺乏有效治療手段的風(fēng)濕免疫性疾病患者提供了新的治療選擇，而且展示了通用型CAR-T細(xì)胞療法在有效性和安全性方面的巨大潛力。這一研究成果標(biāo)志著風(fēng)濕免疫性疾病治療的新篇章。隨著未來研究的深入和臨床試驗的擴(kuò)展，有理由期待這一療法將為更多患者帶來福音。海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授為本文的第一通訊作者（lead contact）。華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜冰教授、浙江醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院吳華香教授、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉明耀教授為本文的共同通訊作者。海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院王曉冰副教授、吳歆副教授、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院譚炳合副教授、浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院朱亮副教授為本論文共同第一作者。近年來CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于B細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致的自身免疫性疾病治療備受矚目，使用自體CD19靶向CAR-T療法在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌炎或硬化癥等疾病實驗性治療中已初步顯現(xiàn)出較好療效，然而，該療法應(yīng)用也面臨著諸多挑戰(zhàn)和限制。免疫與炎癥全國重點實驗室/海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊在Cell雜志上發(fā)表論文，報道了利用通用型CAR-T細(xì)胞（TyU19細(xì)胞）進(jìn)行治療難治和復(fù)發(fā)性風(fēng)濕免疫病，這是國際上首次報道使用異體通用型CAR-T治療自身免疫性疾病的研究，這項創(chuàng)新性研究不僅為那些對傳統(tǒng)治療無效的患者提供了新的治療選擇，也為通用型CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫性疾病治療中的進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供了有力的臨床證據(jù)和科學(xué)依據(jù)。徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊使用健康供者來源的T細(xì)胞，通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)精準(zhǔn)敲除HLA-A、HLA-B和TRAC等關(guān)鍵免疫相關(guān)基因，制備了針對B淋巴細(xì)胞CD19的通用型靶向CAR-T細(xì)胞藥物（TyU19），將其回輸至一名壞死性肌炎（IMNM）患者和兩名系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者體內(nèi)，可以有效使患者的B細(xì)胞耗竭，臨床癥狀得到顯著改善，同時顯著降低了異體細(xì)胞治療中的免疫排斥風(fēng)險。與傳統(tǒng)的自體來源CAR-T細(xì)胞療法相比，通用型CAR-T細(xì)胞的制備流程更為簡化、成本更低，同時避免了自體CAR-T療法的局限性，有望加速此類細(xì)胞治療技術(shù)的普及和應(yīng)用。盡管初步結(jié)果令人鼓舞，但該項研究的局限性例如樣本量小、隨訪期短也不容忽視。其長期療效和潛在的遲發(fā)性副反應(yīng)尚待進(jìn)一步觀察和研究。未來需要在更廣泛的患者群體中通過延長隨訪時間來評估療效的持久性和安全性。徐滬濟(jì)教授領(lǐng)銜團(tuán)隊的這項研究無疑是風(fēng)濕免疫性疾病治療領(lǐng)域的一個重要里程碑。它不僅為未來的臨床試驗設(shè)計包括劑量確定、患者選擇和治療時間點等方面提供了寶貴的參考，而且也為探索通用型CAR-T細(xì)胞療法在其他難治性風(fēng)濕免疫性疾病中的應(yīng)用奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。董晨（中國科學(xué)院院士，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院）、元慧杰（西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院皮膚科）風(fēng)濕免疫性疾病是一組復(fù)雜的、多器官受累的、自身免疫性慢性疾病，難治性患者通常對傳統(tǒng)免疫抑制治療反應(yīng)欠佳，因此長期承受著疾病導(dǎo)致的器官功能障礙和沉重的身心負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。近期，徐滬濟(jì)教授領(lǐng)銜的海軍軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院風(fēng)濕免疫科團(tuán)隊與杜冰、吳華香、劉明耀教授等團(tuán)隊合作在Cell雜志上發(fā)表了一項原創(chuàng)性研究，報道了采用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)制備的通用型CAR-T細(xì)胞（TyU19）在治療3名嚴(yán)重的難治性風(fēng)濕免疫性疾病，包括免疫介導(dǎo)的壞死性肌病（IMNM）和彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥（dcSSc）患者中獲得了顯著療效和突破性進(jìn)展。TyU19細(xì)胞規(guī)避了自身CAR-T細(xì)胞制備的高時效性要求以及工藝復(fù)雜、費(fèi)用高昂等弊端，通過敲除HLA-A、HLA-B和TRAC等基因，顯著降低了異體移植后的免疫排斥反應(yīng)，不僅使得健康供者的“現(xiàn)成”CAR-T細(xì)胞能夠用于難治性風(fēng)濕免疫性疾病的患者，提高了治療的可及性，同時也降低了治療成本。研究結(jié)果顯示，TyU19細(xì)胞治療顯著清除了IMNM患者的循環(huán)自身抗體并減輕了肌肉炎癥；對于兩名dcSSc患者，TyU19細(xì)胞治療不僅逆轉(zhuǎn)了皮膚、肺等重要臟器的纖維化損傷，并且在整個監(jiān)測期間患者的臨床癥狀也持續(xù)好轉(zhuǎn)，三名患者在六個月的隨訪期內(nèi)均實現(xiàn)了B細(xì)胞的完全耗竭和疾病評分的顯著改善。此外，TyU19細(xì)胞治療也顯示出了良好的耐受性，未觀察到嚴(yán)重的副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）或移植物抗宿主病（GVHD）等。徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊長期致力于風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制及臨床診療策略的研究，此次報道一方面展示了通用型CAR-T細(xì)胞療法在難治性風(fēng)濕免疫性疾病治療中的安全性和潛在效果，同時也存在一定局限性，如樣本量較小和隨訪時間相對較短等，因此未來還需要在更廣泛的患者群體中驗證這些初步發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)一步對通用型CAR-T細(xì)胞治療的長期療效和安全性進(jìn)行探索。這是一項全球首次使用通用型CAR-T細(xì)胞療法治療難治性風(fēng)濕免疫性疾病并取得了顯著治療效果的研究，這一成果為自身免疫性疾病的治療提供了一種新策略，尤其是對傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳的難治性患者不失為一種安全有效的選擇。盡管還需要更大樣本及更深入的研究來確認(rèn)這些初步結(jié)果， TyU19細(xì)胞療法在自身免疫性疾病治療中的潛力和意義不容小覷，它代表了難治性自身免疫性疾病治療探索的重大進(jìn)步。高福（中國科學(xué)院院士 中國科學(xué)院微生物研究所）風(fēng)濕免疫疾病目前尚無根治的方法?，F(xiàn)有治療方案主要包括激素、免疫抑制劑和生物制劑。然而，部分患者即使接受上述藥物的積極治療，病情仍難以控制，常累及重要臟器，危及生命。這些復(fù)發(fā)難治性病例依然是臨床上困擾醫(yī)患的重要問題。
自2012年首例CAR-T細(xì)胞治療成功挽救急性淋巴細(xì)胞白血病患者以來，自體CAR-T療法在血液腫瘤的臨床應(yīng)用逐漸被認(rèn)可并廣泛使用。鑒于風(fēng)濕免疫疾病和血液腫瘤在疾病背景上的相似性，但前者具有更低的疾病負(fù)荷，該研究嘗試將CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于難治性風(fēng)濕免疫病患者。更為重要的是，該項研究首次將通用型異基因CAR-T細(xì)胞用于治療風(fēng)濕免疫疾病，解決了自體CAR-T療法價格昂貴、制備耗時及部分患者制備失敗等問題，使通用型CAR-T細(xì)胞有望成為像上架藥物一樣方便的臨床治療方法。
通過基因編輯技術(shù)，研究團(tuán)隊有效地解決了異基因CAR-T產(chǎn)品的排異反應(yīng)、體內(nèi)擴(kuò)增能力和存活時間、脫靶效應(yīng)等瓶頸問題，確保了產(chǎn)品的質(zhì)量和療效。這項異基因CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的臨床研究結(jié)果令人振奮，為無法接受自體CAR-T治療的患者帶來了新的希望。盡管研究樣本量較小，但所有患者均為高危難治病例，并已窮盡現(xiàn)有治療方法，且部分患者甚至實現(xiàn)了纖維化的逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果顯示出該療法的潛力，值得在未來更大規(guī)模的臨床試驗中進(jìn)一步推廣和驗證。
王福生（中國科學(xué)院院士 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）CAR-T細(xì)胞療法自問世以來，已成功治愈血液系統(tǒng)B細(xì)胞淋巴瘤，取得了突破性、引領(lǐng)性的成果。將這一療法應(yīng)用于風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域則是全新的探索方向。徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊首次將通用型異基因CAR-T細(xì)胞成功治療難治性風(fēng)濕免疫疾病，不僅克服了自體CAR-T療法的高成本和制備耗時問題，還解決了異體CAR-T治療排異的困境。這一突破性進(jìn)展為臨床治療提供了新的途徑，具有深遠(yuǎn)的意義。在技術(shù)層面上，研究團(tuán)隊通過CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，不僅保證了細(xì)胞在體內(nèi)的存活時間和擴(kuò)增能力，還有效減少了脫靶效應(yīng)，確保了治療的安全性和有效性。研究結(jié)果顯示，所有接受治療的患者在隨訪期間均未出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征或其他嚴(yán)重不良事件，臨床反應(yīng)顯著。這為難治性風(fēng)濕免疫疾病的治療提供了新的途徑，具有重要的科學(xué)意義。從臨床應(yīng)用角度來看，基于異基因CAR-T細(xì)胞在治療難治性風(fēng)濕自身免疫病中的高度安全性和可行性，該研究率先實現(xiàn)了異基因CAR-T細(xì)胞在這一領(lǐng)域的應(yīng)用，開創(chuàng)了風(fēng)濕免疫疾病治療的新療法，具有巨大的臨床潛力，為未來在更大規(guī)模的患者群體中推廣應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，具有重大的臨床意義和實用價值。
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