高血壓，這一被稱(chēng)為健康的“隱形刺客”，不僅是心腦血管疾病的重大隱患，還占據(jù)著心血管疾病中最普遍的席位。它更是腦卒中、冠心病以及心力衰竭的主要風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源。在全球范圍內(nèi)，高血壓是造成心血管疾病、腦卒中以及死亡的主因之一。尤其在我國(guó)，不能及時(shí)控制血壓會(huì)導(dǎo)致心腦血管事件頻發(fā)，每年有近半數(shù)的死亡與心腦血管問(wèn)題相關(guān)。因此，穩(wěn)定血壓水平對(duì)于公眾健康顯得至關(guān)重要。

在高血壓治療領(lǐng)域，已有多種藥物可供選擇，其中，鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑和β受體阻滯劑是最為主流的五大類(lèi)藥物。

然而，即便擁有多種治療手段，全球還有大約80%的高血壓患者無(wú)法達(dá)到推薦的血壓控制標(biāo)準(zhǔn)。這其中，部分患者需要每天定時(shí)服藥，長(zhǎng)期服用一種或多種藥物，是未能達(dá)標(biāo)的重要因素之一。人們不禁要問(wèn)，是否有更為長(zhǎng)效、便捷的降壓方案呢？

近日，一種名為Zilebesiran的新型RNAi藥物受到了廣泛關(guān)注。這是一種小干擾RNA（siRNA），針對(duì)的是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）中的關(guān)鍵前體——血管緊張素原，這是全身血壓的重要調(diào)節(jié)者。先后有在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》和JAMA雜志發(fā)表的臨床研究結(jié)果，都展現(xiàn)了它在治療高血壓方面的潛力。

值得注意的是，Zilebesiran與另一種已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市的siRNA療法藥物Inclisiran（英克司蘭）有著相似之處，后者為成人原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者提供了長(zhǎng)效治療選擇。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們有理由期待高血壓治療領(lǐng)域能夠迎來(lái)更多突破。

一、I期臨床研究：證明安全性

2023年7月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)發(fā)表，靶向血管緊張素原的小干擾RNA(siRNA)藥物——Zilebesiran治療高血壓的1期試驗(yàn)結(jié)果：【1】具有安全性；【2】皮下注射一次，可維持長(zhǎng)達(dá)半年的長(zhǎng)期降壓。

這是一項(xiàng)跨越四個(gè)階段的多站點(diǎn)Ⅰ期臨床研究，其中本文集中報(bào)告了A、B、E三個(gè)階段的數(shù)據(jù)（D階段目前正在進(jìn)行中，而C階段已被剔除）。此次研究的核心目標(biāo)是全面評(píng)估zilebesiran的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)行為及藥效學(xué)特性，并特別關(guān)注通過(guò)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)斷zilebesiran對(duì)于高血壓患者的降壓效果。

研究團(tuán)隊(duì)共招募了107名高血壓患者，其平均年齡為53.5歲（范圍35至65歲），其初始收縮壓和舒張壓分別為(140.3±9.0)和(87.1±7.3)mmHg（換算成kPa為1mmHg= 0.133kPa）。這些患者按照2:1的比例被隨機(jī)分配到兩組中，一組接受不同遞增劑量（10、25、50、100、200、400、800mg）的zilebesiran單次皮下注射，另一組則接受安慰劑治療，所有患者均接受了為期24周的隨訪(fǎng)觀察（即A階段）。

在研究的B階段中，特別評(píng)估了800mg劑量的zilebesiran對(duì)于低鹽或高鹽飲食習(xí)慣的高血壓患者血壓的影響；而在E階段，我們則側(cè)重于考察800mg zilebesiran與厄貝沙坦聯(lián)合使用時(shí)的降壓效果。

研究的關(guān)鍵觀察指標(biāo)涵蓋了安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特性以及24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓相對(duì)于基線(xiàn)的變化。

從安全性的角度來(lái)看，研究結(jié)果顯示，僅有5例患者在注射部位出現(xiàn)了輕微的、暫時(shí)的反應(yīng)，未出現(xiàn)低血壓、高鉀血癥或需要藥物治療的腎功能惡化情況。

在A階段的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)接受zilebesiran治療的患者血清AGT水平有所降低，這一降幅與給藥劑量存在明顯的相關(guān)性。特別是在單次給予zilebesiran劑量≥200mg的情況下，患者在給藥后第8周時(shí)收縮壓下降了超過(guò)10mmHg，舒張壓下降了超過(guò)5mmHg。值得一提的是，這種降壓效果在整個(gè)日夜節(jié)律中均保持連續(xù)性，并持續(xù)至給藥后的第24周。在接受800mg劑量治療的患者中，經(jīng)過(guò)24周的觀察，我們發(fā)現(xiàn)其平均收縮壓和舒張壓分別顯著降低了(-22.5±5.1)和(-10.8±2.7)mmHg。在B階段，我們觀察到高鹽飲食可能對(duì)zilebesiran的降壓效果產(chǎn)生一定的削弱；而在E階段，則發(fā)現(xiàn)與厄貝沙坦的聯(lián)合使用能進(jìn)一步增強(qiáng)其降壓效果。

Ⅰ期臨床研究初步提供了 zilebesiran在高血壓患者中應(yīng)用的安全性和有效性數(shù)據(jù)。200mg或更大劑量單劑皮下給藥后，血清 AGT水平和24h動(dòng)態(tài)血壓呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性下降，并且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24周。研究中僅觀察到輕度注射部位反應(yīng)。

二、Ⅱ期臨床研究-確定有效性

1、KARDIA-1研究

近日，治療高血壓的長(zhǎng)效RNA干擾治療藥物Zilebesiran的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果在JAMA發(fā)表，數(shù)據(jù)顯示：所有接受不同劑量Zilebesiran治療的患者，在治療3個(gè)月時(shí)收縮壓均降低。其中，接受較高劑量治療的患者的24h平均收縮壓降低≥15mmHg，且可持續(xù)至第六個(gè)月。

KARDIA-1研究是一項(xiàng)涉及4個(gè)國(guó)家78個(gè)地點(diǎn)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑控制且覆蓋劑量范圍的2期臨床調(diào)查。本次研究主要針對(duì)輕度至中度的成年高血壓患者進(jìn)行，這些患者的入選標(biāo)準(zhǔn)是在未服用抗高血壓藥物的情況下，其白天的平均動(dòng)態(tài)收縮壓（SBP）需維持在135至160mmHg的范圍內(nèi)。

在本次臨床試驗(yàn)中，總共有394位患者基于隨機(jī)原則被分為五個(gè)等量的組別，各組分別接受了不同劑量頻率的Zilebesiran藥物治療或者安慰劑治療。詳細(xì)來(lái)說(shuō)，這些患者選擇了每6個(gè)月一次的150mg、300mg或600mg的Zilebesiran，或者每3個(gè)月一次的300mg Zilebesiran，而對(duì)于安慰劑組，則采取每3個(gè)月一次的治療策略。整個(gè)治療過(guò)程持續(xù)了6個(gè)月。

研究的主要終點(diǎn)在于觀察和分析，經(jīng)過(guò)不同劑量Zilebesiran治療后，患者24小時(shí)平均動(dòng)態(tài)收縮壓從研究開(kāi)始到第3個(gè)月時(shí)的具體變化情況。

最終的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于接受Zilebesiran治療的患者而言，其24小時(shí)平均動(dòng)態(tài)收縮壓從基線(xiàn)到第3個(gè)月的變化顯著。具體來(lái)說(shuō)，150mg、300mg和600mg劑量組的收縮壓平均降低了7.3mmHg、10.0mmHg和8.9mmHg，相比之下，安慰劑組的收縮壓卻上升了6.8mmHg。進(jìn)一步與安慰劑組相比較，各治療組患者的收縮壓降低幅度分別達(dá)到了14.1mmHg、16.7mmHg和15.7mmHg，這些統(tǒng)計(jì)學(xué)差異都具有高度顯著性（P＜0.001）。

24小時(shí)平均動(dòng)態(tài)收縮壓從基線(xiàn)到第3個(gè)月或第6個(gè)月的變化（圖片來(lái)源：文獻(xiàn)2）

關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面的數(shù)據(jù)顯示：

當(dāng)與安慰劑進(jìn)行對(duì)比時(shí)，Zilebesiran治療下的患者，在24小時(shí)平均動(dòng)態(tài)收縮壓上，從最初的基線(xiàn)值到治療6個(gè)月后的變化顯著體現(xiàn)，具體數(shù)值為：首次測(cè)量下降-11.1mmHg，6個(gè)月時(shí)的單次測(cè)量為-14.5mmHg，而在3個(gè)月時(shí)的另一次測(cè)量為-14.1mmHg，再次的3個(gè)月測(cè)量點(diǎn)則為-14.2mmHg的降幅；相對(duì)而言，安慰劑組的患者則見(jiàn)到了+4.6mmHg的上升。這些結(jié)果表明，Zilebesiran在6個(gè)月內(nèi)都能穩(wěn)定地保持降低收縮壓的效果。

安全性方面：

Zilebesiran展現(xiàn)出了優(yōu)異的安全性和耐受性。與藥物相關(guān)的所有不良事件都被評(píng)定為輕度到中度的程度，其中最常見(jiàn)的是注射部位的輕微反應(yīng)（占比6.3%），以及高鉀血癥的發(fā)生（占比5.3%）。除此之外，還記錄到了其他一些突發(fā)的不良事件，如急性腎功能衰竭、肝臟相關(guān)的不良狀況和低血壓的發(fā)生，但并未發(fā)現(xiàn)這些事件與Zilebesiran有嚴(yán)重關(guān)聯(lián)。

不良事件表（圖片來(lái)源：文獻(xiàn)2）

2、KARDIA-2研究

在2024年的ACC大會(huì)上，Akshay S. Desai教授揭曉了備受矚目的KARDIA-2研究的成果。

這項(xiàng)名為KARDIA-2的研究屬于Ⅱ期臨床試驗(yàn)范疇，它采用了隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照的設(shè)計(jì)方法。研究的焦點(diǎn)在于探究Zilebesiran作為一種追加治療（Add-on治療）手段，在未控制高血壓患者中的應(yīng)用，以及其對(duì)療效和安全性的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，與僅使用口服降壓藥物相比，當(dāng)利尿劑、鈣離子通道拮抗劑或最大劑量的ARB與單次皮下注射的600mg Zilebesiran結(jié)合使用時(shí)，能夠在三個(gè)月內(nèi)顯著降低24小時(shí)平均收縮壓及診所收縮壓水平，并且這一降壓效果能夠持續(xù)至六個(gè)月，特別在吲達(dá)帕胺組和氨氯地平組表現(xiàn)得更為明顯。

在安全性方面，雖然聯(lián)用Zilebesiran會(huì)增加輕度高鉀血癥、低血壓以及eGFR下降超過(guò)30%的發(fā)生率，但絕大多數(shù)這些情況是輕微的、暫時(shí)的，無(wú)需額外的醫(yī)療干預(yù)。

此外，還有一個(gè)好消息，那就是II期KARDIA-3研究（NCT06272487）已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行。這項(xiàng)研究將進(jìn)一步評(píng)估Zilebesiran在那些即使采用2至4種降壓治療，血壓仍控制不佳，且伴有心血管高危因素或進(jìn)展性慢性腎臟病的高血壓患者中的治療效果。

綜上所述：針對(duì)高血壓患者的降壓治療，zilebesiran初步展現(xiàn)了其在安全性和有效性方面的前景。但在正式進(jìn)入臨床應(yīng)用之前，仍需克服諸多挑戰(zhàn)。除了常規(guī)要求的進(jìn)一步臨床研究以獲取更大規(guī)模的短期用藥效果和安全性數(shù)據(jù)外，zilebesiran的長(zhǎng)期治療安全性亦需持續(xù)監(jiān)測(cè)。

當(dāng)前，zilebesiran尚處在臨床研究的探索階段，其是否能在生活方式調(diào)整、傳統(tǒng)六大類(lèi)降壓藥物以及以去腎神經(jīng)術(shù)為主要手段的器械治療之后，為高血壓患者帶來(lái)新的治療選擇，這無(wú)疑是一個(gè)充滿(mǎn)期待的課題。展望未來(lái)，我們有理由相信，Zilebesiran或許能為那些治療依從性不佳或治療效果不佳的高血壓患者提供長(zhǎng)期血壓管理的有效手段，進(jìn)而改善他們的生活質(zhì)量。