劉文麗女士：一是興趣。此前，在從事臨床試驗(yàn)工作時(shí)，有幸接觸到了從干細(xì)胞采集到干細(xì)胞臨床試驗(yàn)，干細(xì)胞臨床開發(fā)深深吸引了我。

二是看好其前景，干細(xì)胞作為一種具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞類型，在疾病治療和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力。

而選擇泉生生物，主要在于兩點(diǎn)。一是泉生生物在干細(xì)胞臨床開發(fā)領(lǐng)域具有一定的領(lǐng)先地位和創(chuàng)新業(yè)務(wù)聚焦（專注于成體干細(xì)胞及誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞藥物開發(fā)）。二是其團(tuán)隊(duì)能力。泉生生物的團(tuán)隊(duì)由國內(nèi)外享有盛譽(yù)的科研專家、藥物開發(fā)產(chǎn)業(yè)界專家和臨床醫(yī)生所組成，他們?cè)诟杉?xì)胞的基礎(chǔ)研究、新藥研發(fā)及臨床開發(fā)等方面有著多年的研究經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)成就，能為公司提供較強(qiáng)的技術(shù)支持和創(chuàng)新動(dòng)力。

此外，IPSC來源的神經(jīng)類管線也是我們開發(fā)的重點(diǎn)項(xiàng)目，其中NPC（神經(jīng)前體細(xì)胞）、OPC（少突膠質(zhì)前體細(xì)胞）分別用于治療缺血性腦卒中和脊髓損傷，均為臨床未滿足的臨床需求。這兩個(gè)項(xiàng)目均已完成了CMC研究，預(yù)計(jì)2024年底和2025年初進(jìn)行IND申報(bào)。

我們的核心差異化優(yōu)勢(shì)，一個(gè)是，臍帶來源是經(jīng)過特定的平臺(tái)，從基因水平、分子水平、蛋白水平及生物學(xué)活性等諸多方面進(jìn)行篩選，確保分離的MSC細(xì)胞在臨床生產(chǎn)過程中具有更強(qiáng)的擴(kuò)增、分化能力、生物學(xué)功能及臨床應(yīng)用時(shí)具有更強(qiáng)有效性。另一個(gè)是，我們正進(jìn)行生產(chǎn)工藝的更進(jìn)一步升級(jí)，打造規(guī)?；?、封閉化、自動(dòng)化的3D懸浮生產(chǎn)工藝，單批次可生產(chǎn)百億至千億細(xì)胞。此外，公司還在通過CRISPR基因編輯打造靶向性化、活性/存續(xù)增強(qiáng)型二代MSC產(chǎn)品。

在一定的技術(shù)和工藝優(yōu)勢(shì)上，我們正多維度探索如何滿足臨床空白需求。

以進(jìn)展較為靠前的強(qiáng)直性脊柱炎為例。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療在強(qiáng)直性脊柱炎領(lǐng)域具有顯著的優(yōu)勢(shì)和潛力，可以在免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用、修復(fù)受損組織上具備明顯優(yōu)勢(shì)。而在安全性與耐受性上，據(jù)我國首部《脊柱關(guān)節(jié)炎靶向藥物治療專家共識(shí)（2023）》介紹（文獻(xiàn)：國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（北京協(xié)和醫(yī)院），中國醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫?？漆t(yī)師分會(huì)，中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫專業(yè)委員會(huì)，等．脊柱關(guān)節(jié)炎靶向藥物治療專家共識(shí)[J]．中華內(nèi)科雜志，2023，62(6)：606-618），目前臨床使用的治療強(qiáng)直藥物包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、TNF-α抑制劑、IL-17Ａ抑制劑、JAK抑制劑等，靶向藥物的應(yīng)用可能升高感染風(fēng)險(xiǎn)并激活潛伏性感染，用藥后上呼吸道感染等不良反應(yīng)較為常見，限制了其臨床應(yīng)用。而臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療具有較低的免疫原性和更好的耐受性，能讓患者或面臨更低的免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)和更少的不良反應(yīng)?，F(xiàn)有Ia/Ib期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞單次或多次靜脈輸注在AS患者中安全性和耐受性良好，大部分患者接受干細(xì)胞治療后晨僵和背痛等臨床癥狀顯著緩解，達(dá)到了強(qiáng)直性脊柱炎國際評(píng)估工作組（ASAS）制定的 ASAS20反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，其中67%的患者已維持ASAS50長達(dá)9個(gè)月以上，療效最為顯著的患者甚至達(dá)到了ASAS 70反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，1例已出組患者最長療效已維持1年以上，提示患者用藥后疾病癥狀得到有效控制。

而從干細(xì)胞治療風(fēng)濕免疫或骨關(guān)節(jié)退行性疾病類方案來看，我們?cè)谘挟a(chǎn)品與同行中最前沿的兩個(gè)膝骨關(guān)節(jié)炎項(xiàng)目相比，細(xì)胞來源、給藥途徑、給藥方式和給藥頻率均不同。

基于對(duì)患者需求和治療效果的深入理解，對(duì)干細(xì)胞治療安全性和有效性的全面評(píng)估，以及通過精準(zhǔn)的人群選擇策略和優(yōu)化治療方案，我們采用的是來源豐富、免疫原性低、具有多向分化潛能的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，通過此類干細(xì)胞藥物，可能從根源上對(duì)疾病進(jìn)行治療，其他產(chǎn)品目前只能控制疾病的發(fā)展。

劉文麗女士：對(duì)于臨床價(jià)值的驗(yàn)證，關(guān)鍵在于選擇合適的適應(yīng)癥，并確保臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性。這需要深入理解疾病的發(fā)生機(jī)制，以及干細(xì)胞在治療中的潛在作用。同時(shí)，也需要有足夠多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持藥物的有效性和安全性。

在藥學(xué)層面，對(duì)于不能穩(wěn)定生產(chǎn)的問題，主要涉及到干細(xì)胞的分離、純化、擴(kuò)增和儲(chǔ)存等環(huán)節(jié)，需要建立高效的細(xì)胞培養(yǎng)和嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系，確保細(xì)胞的純度和活性以及細(xì)胞的穩(wěn)定性和一致性。同時(shí)，還需要對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行持續(xù)的優(yōu)化和改進(jìn)。至于基礎(chǔ)研究與臨床之間的“脫節(jié)”問題，這主要是由于干細(xì)胞治療的機(jī)制尚未完全明確，以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法的不完善所導(dǎo)致的。為了解決這個(gè)問題，一方面需加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，深入探索干細(xì)胞治療的機(jī)理和最佳適應(yīng)癥；另一方面，也需要改進(jìn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法，建立更加科學(xué)和客觀的療效評(píng)價(jià)體系。

為了解決以上問題，泉生生物目前投入了大量資源進(jìn)行基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，為臨床試驗(yàn)提供更為扎實(shí)的科學(xué)依據(jù)。

例如探索常規(guī)以外的一些PD指標(biāo)上，來闡明藥物治療的機(jī)制；建立完善的細(xì)胞培養(yǎng)和質(zhì)量控制體系，建立先進(jìn)的封閉化、規(guī)?；⒆詣?dòng)化的3D懸浮培養(yǎng)工藝，確保細(xì)胞的質(zhì)量和活性，以及生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性和可控性；改進(jìn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法，建立更加科學(xué)和客觀的療效評(píng)價(jià)體系，同時(shí)加強(qiáng)與臨床醫(yī)生密切合作、雙向溝通與交流以達(dá)共識(shí)，建立跨學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)，以及促進(jìn)與國內(nèi)外同行的合作和交流；建立跨學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)，賦能整合基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。

不過，臨床試驗(yàn)綜合能力仍存在一些短板。首先與發(fā)達(dá)國家相比，投入仍然不足，這限制了臨床試驗(yàn)的規(guī)模和速度。其次，臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和規(guī)范性有待進(jìn)一步提高，例如在倫理審查、數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制等方面需要加強(qiáng)。此外，干細(xì)胞藥物的研發(fā)和應(yīng)用還需要更多的跨學(xué)科合作和創(chuàng)新思維，以突破當(dāng)前的技術(shù)瓶頸和臨床難題。

為此，我的一些建議是：增加研發(fā)投入，提高臨床試驗(yàn)的規(guī)模和速度，加速干細(xì)胞藥物的上市進(jìn)程。加強(qiáng)倫理審查和數(shù)據(jù)管理，建立健全的倫理審查和數(shù)據(jù)管理體系，確保臨床試驗(yàn)的合規(guī)性和數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。促進(jìn)跨學(xué)科合作，加強(qiáng)醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、工程學(xué)等多學(xué)科之間的合作與交流，共同推動(dòng)干細(xì)胞藥物研發(fā)和應(yīng)用的技術(shù)創(chuàng)新。此外，培養(yǎng)專業(yè)人才，加強(qiáng)國際合作，也至關(guān)重要。

在構(gòu)建臨床試驗(yàn)?zāi)芰^程中，可能會(huì)違反法律法規(guī)，觸及倫理和道德問題，也可能因未能妥當(dāng)、及時(shí)處理不良事件處理和報(bào)告，未能透明處理研究者、申辦方、贊助商等參與方之間的利益沖突，未能妥善保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)等，而耽誤臨床試驗(yàn)進(jìn)展。

為了提高臨床試驗(yàn)效率，可以采取以下措施：

• 優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，減少不必要的試驗(yàn)環(huán)節(jié)和樣本量，縮短試驗(yàn)周期，提高試驗(yàn)效率。

• 強(qiáng)化受試者招募和篩選：使用多種渠道（如社交媒體、患者組織、臨床試驗(yàn)網(wǎng)站等）進(jìn)行受試者招募，擴(kuò)大招募范圍，簡化篩選流程。

• 優(yōu)化試驗(yàn)執(zhí)行流程，制定標(biāo)準(zhǔn)化的操作流程和指南，確保試驗(yàn)執(zhí)行過程的一致性和規(guī)范性，引入信息技術(shù)和自動(dòng)化設(shè)備，減少人工操作，提高數(shù)據(jù)錄入和處理效率。

• 加強(qiáng)團(tuán)隊(duì)協(xié)作和溝通，定期進(jìn)行團(tuán)隊(duì)培訓(xùn)和技能提升。

• 強(qiáng)化質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)管理，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決試驗(yàn)過程中的問題，確保試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

• 提效數(shù)據(jù)管理和分析，可采用電子數(shù)據(jù)捕獲系統(tǒng)（EDC）和臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)（CTMS）等信息化工具，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和及時(shí)性；利用統(tǒng)計(jì)分析方法和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，提高數(shù)據(jù)分析的效率和準(zhǔn)確性。

• 進(jìn)行合理的資源分配和預(yù)算管理。

臨床試驗(yàn)知識(shí)上，熟悉臨床試驗(yàn)的相關(guān)法規(guī)、指南和規(guī)范，了解臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、執(zhí)行和分析方法。

項(xiàng)目管理能力上，具備項(xiàng)目規(guī)劃、組織、執(zhí)行和監(jiān)控的能力，能夠協(xié)調(diào)各方資源，確保項(xiàng)目的順利進(jìn)行。

溝通協(xié)調(diào)能力上，能夠與不同部門和人員進(jìn)行有效的溝通和協(xié)作，解決試驗(yàn)過程中的問題。

風(fēng)險(xiǎn)管理能力上，具備風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估和應(yīng)對(duì)的能力，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決試驗(yàn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)和問題。

領(lǐng)導(dǎo)力和決策能力上，能夠在關(guān)鍵時(shí)刻做出明智的決策，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)對(duì)各種挑戰(zhàn)。

劉文麗女士：值得肯定的是，中國臨床CRO綜合能力有了顯著提升，在臨床試驗(yàn)全鏈條能力上逐漸成熟，形成了在本土化、成本、規(guī)模等多方面的競爭優(yōu)勢(shì)。

不過，仍應(yīng)注意的是，本土CRO在技術(shù)水平、國際化程度和法規(guī)遵從等方面仍需不斷提升自身實(shí)力。以國際化為例，中國CRO國際化程度相對(duì)較低，缺乏與國際臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的深入合作和交流，這在一定程度上限制了國際化發(fā)展的步伐。

劉文麗女士：我認(rèn)為，首先發(fā)起方在臨床試驗(yàn)過程中起著關(guān)鍵作用，負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的策劃、資金支持和監(jiān)管等。他們可以進(jìn)一步提升臨床試驗(yàn)的科學(xué)性和規(guī)范性，例如通過加強(qiáng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性、提高臨床試驗(yàn)的透明度和公開性等。

而PI是臨床試驗(yàn)的主要負(fù)責(zé)人，其專業(yè)水平和責(zé)任心對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和進(jìn)度具有重要影響。

臨床試驗(yàn)醫(yī)生是臨床試驗(yàn)執(zhí)行的重要力量，可以進(jìn)一步提升自身的臨床技能和試驗(yàn)執(zhí)行能力，例如通過加強(qiáng)臨床試驗(yàn)相關(guān)知識(shí)的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，提高臨床試驗(yàn)操作的規(guī)范性和準(zhǔn)確性，以及加強(qiáng)患者管理和溝通能力等。

臨床基地是臨床試驗(yàn)的重要場所，要進(jìn)一步提升設(shè)施條件和管理水平。

劉文麗女士：中國創(chuàng)新藥的臨床開發(fā)相關(guān)負(fù)責(zé)人的職業(yè)生態(tài)將面臨更高的專業(yè)性和技能要求，更強(qiáng)的跨學(xué)科合作能力，更嚴(yán)苛的研發(fā)實(shí)力考驗(yàn)，更嚴(yán)格的法規(guī)遵從性以及更高效的團(tuán)隊(duì)管理和協(xié)作等挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

我們需要不斷學(xué)習(xí)和提升自己的能力，以適應(yīng)行業(yè)的變化和發(fā)展。

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