在前幾期文章中，鼎泰團(tuán)隊(duì)先后對已上市的前 4 款 siRNA 藥物進(jìn)行了較為全面的復(fù)盤和分析，分別為 Patisiran（Onpattro?，點(diǎn)擊查看原文）、Givosiran（Givlaari?，點(diǎn)擊查看原文）、Lumasiran（Oxlumo?，點(diǎn)擊查看原文）及 Inclisiran（Leqvio?，點(diǎn)擊查看原文）。通過這些內(nèi)容，我們深入探討了這 4 款 siRNA 藥物的臨床開發(fā)路徑、上市歷程和非臨床支持臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為 siRNA 藥物臨床研究的設(shè)計(jì)、結(jié)果解讀、監(jiān)管互動的時(shí)間節(jié)點(diǎn)規(guī)劃，以及藥政策略制定提供了重要的參考和啟發(fā)。
作為一種有潛力的治療策略，siRNA 藥物受到了業(yè)界的廣泛關(guān)注。鼎泰團(tuán)隊(duì)本次分享的是第 5 款獲批上市的 siRNA 藥物 Vutrisiran，同時(shí)也是由 Alnylam 研發(fā)上市的第二款針對轉(zhuǎn)甲狀腺素運(yùn)載蛋白淀粉樣變性（hATTR-PN）的藥物。Vutrisiran 于 2022 年 6 月由 FDA 首次批準(zhǔn)上市，此時(shí)距第 1 款治療 hATTR-PN 的藥物 Patisiran 上市（2018 年 8 月由 FDA 批準(zhǔn)上市）不到 4 年，足以表明 Alnylam 在 hATTR-PN 領(lǐng)域很早就展開了深遠(yuǎn)的布局和迭代開發(fā)。
海日生殘夜，江春入舊年。Vutrisiran 在臨床開發(fā)中展現(xiàn)出顯著的潛力，僅通過 1 項(xiàng) I 期臨床研究和 1 項(xiàng) III 期臨床研究（代號 HELIOS-A，中文赫利俄斯，古希臘神話中真正駕著太陽車的太陽神）即支持其上市。這一過程充分體現(xiàn)了其對產(chǎn)品迭代的深刻理解，對前期包括 Patisiran 在內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)和藥政策略的熟練運(yùn)用，以及臨床路徑的合理優(yōu)化。
支持 Vutrisiran 上市的兩項(xiàng)臨床研究
Vutrisiran 上市以來的銷售表現(xiàn) 自 Vutrisiran 上市以來，銷售勢頭強(qiáng)勁。根據(jù) Alnylam 公司 2024 年 8 月 1 日披露的半年報(bào)：Amvuttra 2024 H1 銷售額 4.25 億美元，同比增長 81.8%；2024 Q2 銷售額 2.3 億美元，同比增長 74%。與此同時(shí)，Alnylam 的第一代 hATTR 治療藥物 Patisiran 在 2023 年收入約 3.54 億美元，同比下降 36%。這一變化主要就是由于患者轉(zhuǎn)向了 Vutrisiran，進(jìn)一步印證了迭代產(chǎn)品 Vutrisiran 所具有的臨床優(yōu)勢。
在本期文章中，我們將進(jìn)一步探討 Vutrisiran 的臨床開發(fā)路徑，深入分析其從非臨床研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化過程，并總結(jié)其產(chǎn)品迭代的研發(fā)思路。作為在寡核苷酸藥物研發(fā)領(lǐng)域深度賦能的 CRO，鼎泰團(tuán)隊(duì)將通過本期內(nèi)容詳細(xì)探討其成功的關(guān)鍵因素，為未來類似藥物的非臨床研發(fā)、臨床轉(zhuǎn)化及上市提供寶貴的見解。此外，為了更好地支持當(dāng)前研發(fā)火熱的 siRNA 藥物更好地進(jìn)入首次人體試驗(yàn)（FIH），專門總結(jié)了已上市 siRNA 藥物臨床起始劑量設(shè)計(jì)的基本思路，以期為眾多即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)的 siRNA 產(chǎn)品的臨床研發(fā)提供有益的借鑒。
Patisiran 及 Vutrisiran 產(chǎn)品外包裝
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| Vutrisiran 研發(fā)背景 關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)甲狀腺素運(yùn)載蛋白淀粉樣變性 |
| Vutrisiran 臨床開發(fā)路徑 關(guān)鍵詞：臨床起始劑量、2項(xiàng)臨床試驗(yàn) |
| 監(jiān)管互動里程碑 關(guān)鍵詞：EOP2、Pre-NDA |
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| 非臨床與臨床試驗(yàn)相關(guān)性分析 關(guān)鍵詞：非臨床研究毒性發(fā)現(xiàn)與臨床研究相關(guān)性、已上市 siRNA 藥物臨床起始劑量設(shè)計(jì) |
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轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)?。╰ransthyretin amyloid polyneuropathy，ATTR-PN）又稱轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)家族性淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)?。╰ransthyretin familial amyloid polyneuropathy，TTR-FAP），是由編碼轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的TTR基因致病變異導(dǎo)致的一種罕見的常染色體顯性遺傳性、以周圍神經(jīng)損害為主的多系統(tǒng)疾病。TTR 蛋白主要在肝臟中產(chǎn)生，通常是維生素 A 的載體。關(guān)于該疾病的病因?qū)W和流行病學(xué)詳見 Patisiran（點(diǎn)擊查看鏈接）
1.2 siRNA-TTR 產(chǎn)品開發(fā)背景和迭代開發(fā)策略
Alnylam 的管線布局主要分為 5 大類：基因遺傳病、心血管代謝疾病、傳染病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、眼科疾病。ATTR-PN 是 Alnylam 最早開發(fā)成藥的疾病，也是目前 Alnylam 上市產(chǎn)品最多、產(chǎn)品開發(fā)效率較高的方向，可以說是 Alnylam 探索新技術(shù)的“試金石”。
Patisiran 是 Alnylam 上市的第一款采用 LNP 遞送技術(shù)的 siRNA 藥物，適應(yīng)癥為 hATTR-PN，臨床給藥途徑為 IV，Q3W，推薦劑量為 0.3mg/kg。值得注意的是，Patisiran 用藥前需要給予皮質(zhì)類固醇等來減少與 LNP 相關(guān)的炎癥反應(yīng)。Alnylam 在后續(xù)的管線開發(fā)中放棄了 LNP 遞送技術(shù)，轉(zhuǎn)而開發(fā) GalNAc 遞送技術(shù)。在此基礎(chǔ)上，Alnylam 迭代開發(fā)了 Vutrisiran，是第二款針對 hATTR-PN 的藥物，采用了 GalNAc 共軛遞送平臺，提高了 siRNA 的藥效及穩(wěn)定性。
Patisiran 化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖
Vutrisiran 化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖
該產(chǎn)品臨床給藥途徑采用 SC，相對于 Patisiran，給藥頻率延長至 Q3M，推薦劑量降低為 25 mg。此外，Alnylam 有計(jì)劃后續(xù)將給藥頻率進(jìn)一步降低，達(dá)到每半年給藥一次。Vutrisiran 上市以后，Alnylam 仍針對 ATTR 繼續(xù)進(jìn)行迭代產(chǎn)品的開發(fā)。如處于臨床階段的 ALN-TTRsc04 采用了更新一代的 IKARIA 平臺技術(shù)，有望達(dá)到更高的給藥劑量，實(shí)現(xiàn)皮下注射每年給藥一次，并將血清 TTR 水平的下調(diào)維持在 90% 以上。
Alnylam 針對 ATTR 疾病領(lǐng)域的技術(shù)迭代（Alnylam 公開資料）
Alnylam 針對 ATTR 疾病領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)布局（Alnylam 公開資料）
1.3 產(chǎn)品上市關(guān)鍵里程碑
2016 年 06 月 07 日，由 Alnylam 在英國開展臨床 I 期試驗(yàn)，用于治療淀粉樣變性（NCT02797847）。
2019 年 02 月 14 日，在阿根廷、澳大利亞和比利時(shí)等國家和地區(qū)開展III期臨床試驗(yàn)，用于治療家族性淀粉樣變性和 ATTR-PN（NCT04153149; NCT03759379）。
2022 年 06 月 13 日，Vutrisiran 獲得美國食品藥品管理局 FDA 批準(zhǔn)（NDA215515），由 Alnylam Pharmaceuticals Inc 銷售，商品名為 Amvuttra?。
2022 年 09 月 15 日，Vutrisiran 獲得歐洲藥品管理局 EMA 批準(zhǔn)（EMEA/H/C/005852），由 Alnylam Netherlands Bv 銷售，商品名為 Amvuttra?。
2022 年 09 月 26 日，Vutrisiran 獲得日本醫(yī)藥品與醫(yī)療器械局 PMDA 批準(zhǔn)（30400AMX00432000），由 Alnylam Japan Kk 銷售，商品名為 アムヴトラ皮下注25mgシリンジ?。
Vutrisiran 從首次 IND 申請到獲批上市歷時(shí)約 6 年時(shí)間，支持 Vutrisiran 首次 NDA 批準(zhǔn)的主要臨床試驗(yàn)包含 1 項(xiàng) Ⅰ 期試驗(yàn)和 1 項(xiàng) Ⅲ 期臨床試驗(yàn)。
◆ I 期臨床試驗(yàn)（NCT02797847）
主要目的是評估 Vutrisiran 在健康受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)以及藥效學(xué)特征。
◆ Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03759379，HELIOS-A）
主要目的是評估 Vutrisiran 對遺傳性甲狀腺轉(zhuǎn)蛋白淀粉樣變性患者的療效和安全性。在 18 個(gè)月的治療期間，參與者將接受 Vutrisiran 皮下注射（Q3W）或 Patisiran 靜脈注射（Q3W）。
該研究使用 APOLLO 研究(NCT01960348，Patisiran 的臨床 Ⅲ 期研究，詳見第一期)的安慰劑組作為 18 個(gè)月治療期間的外部對照組。在 18 個(gè)月的治療期之后，所有受試者將隨機(jī)接受每 6 個(gè)月一次（Q6M）或在隨機(jī)治療延長（RTE）期接受 Q3M 的藥物注射治療。該研究預(yù)計(jì) 2026 年 10月完成，此次 Vutrisiran 的獲批是基于該研究 9 個(gè)月的積極結(jié)果。
◆ Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04153149，HELIOS-B）
主要目的是評估 Vutrisiran 25 mg （SC，Q3M） 與安慰劑相比在伴有心肌病的 ATTR 淀粉樣變性患者中的療效和安全性，將用藥適應(yīng)癥拓展到心肌病人群中。該研究預(yù)計(jì) 2026 年底完成。
Vutrisiran 臨床開發(fā)過程中的里程碑事件
2.1 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)（NCT02797847）
這是一項(xiàng) Ⅰ 期、隨機(jī)、單盲、安慰劑對照、單次遞增劑量試驗(yàn)，旨在探索藥物 Vutrisiran（5-300 mg）在健康志愿者中（n = 80）的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征，同時(shí)為 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供依據(jù)。
該項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)的方案 （ALN-TTRSC02-001;NCT02797847）經(jīng)相關(guān)獨(dú)立倫理委員會及機(jī)構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)。在英國臨床研究中心開展試驗(yàn)。健康受試者（年齡 18-65 歲的男性或女性）單次皮下注射給予 Vutrisiran 或安慰劑（生理鹽水，0.9%）。
該研究起始劑量的選擇主要基于從體內(nèi)非臨床研究（未發(fā)表的數(shù)據(jù)）計(jì)算的安全系數(shù)[2]。被納入遞增劑量組的受試者分別接受 25、50、100、200 或 300 mg Vutrisiran，研究隊(duì)列的進(jìn)展和劑量遞增規(guī)則基于臨床毒性發(fā)現(xiàn)（如與 Vutrisiran 相關(guān)的具有臨床意義的 AE）。在最初招募的 5 個(gè)隊(duì)列的基礎(chǔ)上，通過方案修訂，又招募了 5 個(gè)額外的隊(duì)列：5、25、50 mg，以及 2 個(gè)日本受試者隊(duì)列 (25 和 50mg)，以更好地表征上述劑量下的安全性和有效性，額外的隊(duì)列開始給藥時(shí)，先前隊(duì)列中已顯示了可耐受的劑量水平（最高 50mg）。
2.1.1 臨床Ⅰ期試驗(yàn)起始劑量設(shè)計(jì)依據(jù)
Vutrisiran 的臨床 Ⅰ 期試驗(yàn)起始劑量是基于大鼠及食蟹猴的非臨床研究，根據(jù) BW 和 BSA 計(jì)算安全系數(shù)換算而來。在安全窗下推薦的臨床起始劑量為 0.42mg/kg，按人體平均體重 60kg 計(jì)算，將首次人體試驗(yàn)的起始劑量設(shè)定為 25mg。關(guān)于后續(xù)額外招募的 5mg隊(duì)列，推測是由于等效劑量約為 0.1mg/kg。
在健康志愿者中得到的數(shù)據(jù)表明，Vutrisiran 經(jīng)皮下注射后能夠被迅速吸收，強(qiáng)效并持久地抑制 TTR 蛋白的表達(dá)，并且在很寬的劑量范圍內(nèi)具有可接受的安全性。
皮下注射 Vutrisiran 后，10min 即可檢測到血漿濃度，3-5h 達(dá)到最大濃度。但由于肝臟的攝取，Vutrisiran 的血漿濃度迅速下降，并且在 48h后低于定量下限。但是 Vutrisiran 對 TTR 降低的影響是持久的，單劑量的 Vutrisiran 會導(dǎo)致持續(xù)數(shù)月的 TTR 表達(dá)降低。
在一項(xiàng)非臨床研究中，使用其他類似于 Vutrisiran 的 GalNAc-siRNA 的小鼠數(shù)據(jù)顯示，在 SC 給藥后 4-24h 觀察到肝臟中 siRNA 的峰值濃度，但在給藥后 3-7 天觀察到最大 RISC 負(fù)載的 siRNA 濃度和靶 mRNA 的沉默（與人類相比，大鼠達(dá)到最大 PD 效應(yīng)的時(shí)間更短，這歸因于大鼠更快的代謝周期和清除，符合異速放大原理）。在這項(xiàng)研究中，健康志愿者經(jīng)皮下給藥后，15-25% 的 Vutrisiran 通過尿液排出體外，其余的藥物進(jìn)入肝臟。這一百分比與大鼠的非臨床研究一致，該研究顯示有超過 77% 的 GalNAc-siRNA 偶聯(lián)物位于肝臟中。
降低 TTR 作為 hATTR-PN 治療策略已通過 Patisiran 得到驗(yàn)證。在健康受試者中，單次 SC Vutrisiran 25mg 可導(dǎo)致持續(xù)約 90 天的 TTR 降低 80%。Vutrisiran 25mg Q3M 給藥方案預(yù)計(jì)可實(shí)現(xiàn) 88-90% 的 TTR 降低，這與 Patisiran III 期試驗(yàn)（APOLLO）中 Q3M 給藥后的 TTR 降低（83-84%）相似。綜上所述，預(yù)計(jì) Vutrisiran 25mg Q3M 給藥方案可帶來類似于 APOLLO 研究中觀察到的臨床獲益。試驗(yàn)觀察到的積極的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和安全性結(jié)果支持了 Vutrisiran 的后續(xù)臨床開發(fā)。
2.2 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)（NCT03759379）
HELIOS-A 研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、國際多中心III期臨床試驗(yàn)，旨在評估 Vutrisiran 治療的有效性和安全性，研究方案和修訂得到了審查委員會或獨(dú)立倫理委員會的批準(zhǔn)。入選了 164 例患有多發(fā)性神經(jīng)病的 hATTR 淀粉樣變性患者，按照 3:1 的比例隨機(jī)分為：
Vutrisiran 治療組（25mg，SC，Q3M），n=122例
Patisiran 治療組（0.3mg/kg，IV，Q3W），n=44例
來自 APOLLO 研究的外部安慰劑對照組，n=77例
治療 18 個(gè)月。研究的主要終點(diǎn)為與 APOLLO 研究的安慰劑外部對照組比較，Vutrisiran 治療組9 個(gè)月時(shí)評估 mNIS+7 評分（改良神經(jīng)病變損傷評分，量化肌無力、肌肉牽拉反射、感覺喪失和自主神經(jīng)損傷的評估）較基線的變化值。
HELIOS-A 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及劑量選擇依據(jù)
與安慰劑外部對照組相比，Vutrisiran 治療在第 9 個(gè)月時(shí) mNIS+7 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，在第18個(gè)月時(shí)也觀察到了顯著的改善；同時(shí)，在第 9個(gè)月，Vutrisiran 還顯著改善了諾福克 QOL-DN 總分，在所有其他次要終點(diǎn)上均觀察到 Vutrisiran 治療的顯著改善，包括第 9 個(gè)月和第 18 個(gè)月的 10-MWT、 mBMI 和 R-ODS。在藥效學(xué)研究中，Vutrisiran 治療可導(dǎo)致血清 TTR 水平在 18 個(gè)月內(nèi)快速（≤3 周）和持續(xù)的降低，相對于基線可降低 87.6% ，而外部對照組同期為15.7%[3]。
HELIOS-A 的研究結(jié)果建立在先前報(bào)道的 Patisiran 經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上。本實(shí)驗(yàn)中，使用 Vutrisiran Q3M SC 注射液對 TTR 的抑制不遜于 Patisiran Q3W IV 輸注，證明了與 GalNac 設(shè)計(jì)相關(guān)的效力和穩(wěn)定性。
在安全性方面，沒有發(fā)生與藥物相關(guān)的停藥或死亡事件，最常報(bào)告的AE包括關(guān)節(jié)痛（11%），呼吸困難（7%）和維生素A減少（7%）。在5例患者中報(bào)告了注射部位反應(yīng)（ISRs）（4%），并且都是輕度和短暫的。
綜上所述，在 HELIOS-A 研究中，Vutrisiran 在 9 個(gè)月和 18 個(gè)月時(shí)達(dá)到了主要和所有次要療效終點(diǎn)。與安慰劑外部對照組相比，在神經(jīng)病變損傷、生活質(zhì)量、步態(tài)、營養(yǎng)狀況和殘疾方面有顯著改善，表明疾病表現(xiàn)的逆轉(zhuǎn)，患者可以在這段時(shí)間內(nèi)獲得臨床益處。Vutrisiran 耐受性良好，并顯示出可接受的安全性。除了降低給藥頻率以外，與 Patisiran 組相比，siRNA 與 GalNAc 的偶聯(lián)使 Vutrisiran 的皮下給藥無需術(shù)前用藥，同時(shí)報(bào)告的 ISR AE 更少（4%）。這些都可以減輕患者的治療負(fù)擔(dān)，提高依從性，更具有臨床價(jià)值，最大限度發(fā)揮長期給藥藥物治療的益處。
基于上述III期臨床研究（HELIOS-A）9個(gè)月的積極結(jié)果，F(xiàn)DA 于 2022 年 06 月 14 日批準(zhǔn) Vutrisiran 上市。當(dāng)然，Vutrisiran 的成功上市，不僅與合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)息息相關(guān)，也離不開與監(jiān)管的高效互動。
在 Vutrisiran 的上市歷程中，申請人就非臨床研究、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等問題，多次與監(jiān)管緊密溝通，確保雙方就產(chǎn)品開發(fā)和申請策略方面達(dá)成一致，避免了不必要的耗時(shí)及資源浪費(fèi)，如 Ⅱ 期臨床結(jié)束后的 EOP2 會議、上市前的 pre-NDA 會議等。
在 2018 年 7 月 17 日召開的 EOP2 會議上，申請人就 Vutrisiran 的非臨床和臨床開發(fā)計(jì)劃與 FDA 進(jìn)行溝通，部分臨床相關(guān)溝通內(nèi)容如下：
計(jì)劃開展的 III 期臨床試驗(yàn)將允許輕度肝功能損傷患者、輕度至中度腎損傷患者入組，肝腎功能損傷對 ALN-TTRSC02 PK、PD 和安全性的影響將采用群體 PK/PD 方法進(jìn)行評估。FDA 是否同意？
FDA答復(fù)：
根據(jù)提供的信息，ALN-TTRSC02 可能不會受到器官功能損傷的顯著影響。FDA 鼓勵在研究中納入中度肝腎功能損傷患者。在 III 期研究中，利用群體 PK/PD 方法來評估內(nèi)在/外在因素對療效/安全性的影響是合理的。
在實(shí)際臨床試驗(yàn)運(yùn)行過程中，沒有針對肝腎損傷患者進(jìn)行單獨(dú)的臨床試驗(yàn)，在兩項(xiàng)臨床研究中納入了輕度至中度的腎損傷患者，在Ⅲ期研究中納入了中度肝損傷患者。在肝腎損傷患者中，未見 PK 參數(shù)的顯著差異，后續(xù)臨床用藥無需進(jìn)行劑量調(diào)整；未開展針對重度肝腎損傷患者的研究。
FDA 是否同意針對擬開展的針對 hATTR 淀粉樣變性患者的單臂 III 期研究 ALNTTRSC02-002 研究設(shè)計(jì)，特別是關(guān)于外部對照、患者人群選擇的納入標(biāo)準(zhǔn)和研究的持續(xù)時(shí)間？
FDA答復(fù)：
FDA 強(qiáng)烈建議申辦方包含一個(gè)外部對照（作為罕見病適應(yīng)癥，沒有入組安慰劑對照組，采用之前 Patisiran 的對照組作為外部對照更加倫理）來評估 ALN-TTRSC02 與現(xiàn)有療法相比帶來的益處。雖然 FDA 理解申辦方基于治療 9 個(gè)月后 Patisiran 觀察到的臨床益處，但申辦方期望觀察到 ALN-TTRSC02 臨床益處所需的時(shí)間可能與 Patisiran 不同。因此，F(xiàn)DA 建議設(shè)立 18 個(gè)月的觀察期，9個(gè)月時(shí)進(jìn)行中期療效分析。
FDA 認(rèn)為患者人群的納入標(biāo)準(zhǔn)是可以接受的。
FDA 是否同意 III 期研究 ALN-TTRSC02 所建議的主要終點(diǎn)和其他關(guān)鍵終點(diǎn)？
FDA答復(fù)：
主要終點(diǎn) mNIS+7，是基于臨床檢查的神經(jīng)病變損害評分，評分的許多單獨(dú)組成部分（如神經(jīng)傳導(dǎo)研究），是生物標(biāo)志物，本身并不代表直接的臨床益處，也不是臨床益處的直接衡量標(biāo)準(zhǔn)。因此，F(xiàn)DA 建議將 mNIS+7 和 Norfolk QOL-DN(或其他有臨床意義的終點(diǎn))指定為共同主要終點(diǎn)，TTR 生物標(biāo)志物百分比降低將適合作為次要終點(diǎn)。
綜上，申請人在 EOP2 會議中提問了有關(guān)Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入人群，臨床研究設(shè)計(jì)，主要及次要研究終點(diǎn)等問題，F(xiàn)DA 針對上述問題均給出了監(jiān)管層面的答復(fù)，如增加外部對照組，延長觀察時(shí)間，設(shè)立中期檢查點(diǎn)等，但有些建議并未被申請人采納，比如臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)的設(shè)計(jì)，這可能是基于申請人對自己產(chǎn)品更加獨(dú)到的理解。
在 pre-NDA 會議中， FDA 就申請人擬提交的 clinical data package 是否足以支持 Vutrisiran 用于轉(zhuǎn)甲狀腺素運(yùn)載蛋白淀粉樣變性神經(jīng)病患者治療的 NDA 審查等問題給出回復(fù)。
在 2021 年 3 月 26 日召開的 pre-NDA 會議上，申請人就 Vutrisiran 的 Clinical meeting package 與 FDA 進(jìn)行溝通，部分相關(guān)溝通內(nèi)容如下：
FDA 是否同意關(guān)鍵的 III 期 HELIOS-A 研究的當(dāng)前結(jié)果和擬提交的臨床數(shù)據(jù)包足以支持 NDA 的審查？
FDA答復(fù)：
從表面上看，III 期研究（HELIOS-A）的結(jié)果和簡報(bào)文件中提出的臨床數(shù)據(jù)包有可能支持 Vutrisiran 提交 NDA。在提交 NDA時(shí)，將確定數(shù)據(jù)是否足夠。
從簡報(bào)文件中尚不清楚已獲得至少 1 年安全性數(shù)據(jù)的患者數(shù)量。請?jiān)谔峤?NDA 申請時(shí)說明將有多少患者已獲得至少1年的安全性數(shù)據(jù)。
此外，與FDA 溝通了關(guān)于 NDA data package 準(zhǔn)備方面的問題。FDA 給出了共性建議。
綜上，在 pre-NDA 會議上，申請人沒有詢問過多的有關(guān)科學(xué)性以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問題，只是就當(dāng)前已有數(shù)據(jù)以及格式咨詢 FDA，是否足以支持產(chǎn)品的 NDA 申請，說明申請人對自己的產(chǎn)品在科學(xué)設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)質(zhì)量上是有信心的。
在非臨床研究中采用經(jīng)驗(yàn)證的 ELISA 法檢測食蟹猴血清中抗 Vutrisiran 的 ADA，評價(jià)免疫原性。研究結(jié)果顯示，ADA 的發(fā)生率較低，滴度較低，且 ADA 的發(fā)生未表現(xiàn)出明顯的劑量相關(guān)性，申請人認(rèn)為抗藥抗體的存在不會影響食蟹猴體內(nèi)的藥物暴露。這與前幾期文章中分享的其他 GalNac-siRNA 的相關(guān)研究結(jié)果類似。
根據(jù) Ⅰ 期試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在給藥前（第 -1 天）和給藥后第 29 天和第 90 天收集受試者血樣用于抗藥抗體檢測[2]。結(jié)果顯示，僅有 1 名 （1.7%） 非日本受試者在第 29 天血液檢測呈 ADA 陽性，未見有臨床意義的顯著差異。以上結(jié)果提示，Vutrisiran 具有較低的免疫原性，且不會對療效和安全性產(chǎn)生影響。
在 III 期臨床試驗(yàn)（HELIOS-A）中，由藥物治療導(dǎo)致的 ADA 發(fā)生率為 2.5%(3/120)，且滴度很低(50)，患者在后續(xù)的隨訪中檢測為陰性。在 ADA 陽性患者和陰性患者的 PK、PD 和療效無顯著差異。ADA 陽性患者的 Vutrisiran 血藥濃度與 ADA 陰性患者同樣無顯著性差異。ADA 陽性患者的個(gè)體血清 TTR 降低水平同樣與 ADA 陰性患者相當(dāng)；在主要終點(diǎn)方面，ADA 陽性陰性患者在第 9 個(gè)月時(shí)的 mNIS+7 基線變化相似。由于較低的發(fā)生率和輕微的影響，ADA 的中和活性預(yù)計(jì)同樣不會影響免疫原性評估，因此未對 ADA 的中和活性進(jìn)行檢測[3]。
總體而言，在 2 項(xiàng)臨床研究中，Vutrisiran 治療患者出現(xiàn) ADA 的發(fā)生率較低(2.2%，4/120)，滴度很低(50)且是短暫的。同時(shí)，ADA 的出現(xiàn)未見時(shí)間依賴性，最早發(fā)生在第 29 天，最晚發(fā)生在第 260 天。在2項(xiàng)研究中，ADA 的存在均未影響 PK、PD 或安全性，在 HELIOS‐A 中未觀察到 ADA 對療效的影響[4]。
藥物開發(fā)過程中，非臨床研究和臨床研究之間有著密切的關(guān)聯(lián)。非臨床研究主要在動物模型中進(jìn)行，評估藥物的安全性、毒性和藥代動力學(xué)特性，提供藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)所需的基本安全性及有效性數(shù)據(jù)。基于這些數(shù)據(jù)，臨床研究分為多個(gè)階段：I 期臨床關(guān)注藥物的安全性和耐受性，II 期臨床評估藥物的有效性和進(jìn)一步的安全性，III 期臨床則驗(yàn)證藥物在更大人群中的效果和安全性。非臨床研究為臨床研究提供了科學(xué)依據(jù)，確保藥物開發(fā)過程既科學(xué)又安全。
5.1 siRNA 藥物臨床起始劑量與非臨床的相關(guān)性
FDA 指導(dǎo)原則 Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers（2005） 建議在采用健康志愿者進(jìn)行 FIH 時(shí)，根據(jù) NOAEL 計(jì)算起始劑量（MRSD），同時(shí)基于藥理學(xué)活性劑量（PAD）考慮較低的 MRSD 的必要性。
FDA 指導(dǎo)原則中關(guān)于健康志愿者作為受試者的 FIH 起始劑量設(shè)計(jì)依據(jù)
基于 Alnylam 的研究經(jīng)驗(yàn)，包括人體在內(nèi)的多個(gè)種屬的寡核苷酸藥物 PK 研究表明，將動物劑量外推至 HED 的最合適方法是基于單位體重劑量（mg/kg），而不是單位表面積劑量（mg/m2）或血漿暴露量（AUC 或 Cmax）。寡核苷酸藥物的人體等效劑量可以直接從猴外推到人體，按 mg/kg 劑量給藥的比例因子為 1.0。
鼎泰團(tuán)隊(duì)通過對已上市的 siRNA 的臨床起始劑量以及非臨床 NOAEL 劑量進(jìn)行匯總，發(fā)現(xiàn)了一些共性和個(gè)性的思路。如對于有 Alnylam 公司開發(fā)的產(chǎn)品，F(xiàn)IH 起始劑量的計(jì)算，綜合了非臨床藥理學(xué)研究中的有效劑量以及毒理學(xué)研究中最相關(guān)種屬的 NOAEL 劑量確定起始劑量。此外，我們也注意到，有部分藥物在 FIH 起始劑量組開始給藥后，入組了更低劑量的受試者人群，推測是直接從動物體內(nèi)換算而來的人體等效劑量與實(shí)際檢測結(jié)果可能存在差異，或?yàn)榱颂剿鞲鼜V泛劑量下的 PK、PD 特征，重新招募了更低劑量的受試者人群。
以下是已上市的 5 款 siRNA 藥物起始劑量設(shè)計(jì)的依據(jù)，其中由 Dicerna 公司研發(fā)的 Nedosiran 的思路有所不同，詳情敬請關(guān)注他山之石系列-6。
已上市 siRNA 藥物 FIH 起始劑量設(shè)計(jì)依據(jù)
5.2 非臨床與臨床試驗(yàn)的相關(guān)性
| 為臨床藥效學(xué)標(biāo)志物提供參考
食蟹猴體內(nèi)研究表明，單次給藥及多次給藥后 Vutrisiran 可劑量依賴性持續(xù)降低血清中 TTR 蛋白的水平。在非臨床研究中觀察到的生物標(biāo)志物（TTR）的變化，為臨床研究中藥物劑量設(shè)計(jì)、給藥方案及藥效標(biāo)志物的選擇提供了依據(jù)，因此在臨床試驗(yàn)上，將 TTR 作為主要藥效學(xué)指標(biāo)。將 TTR 蛋白作為臨床上的藥效標(biāo)志物也得到了之前 Patisiran 研究中的支持。
非臨床階段發(fā)現(xiàn)的肝臟毒性對臨床試驗(yàn)中起始劑量的設(shè)計(jì)具有影響，肝臟毒性可能會導(dǎo)致臨床不良反應(yīng)。雖然肝臟毒性屬于 siRNA 藥物普遍存在的毒性，但在制定臨床試驗(yàn)的起始劑量時(shí)，需要綜合考慮非臨床研究中發(fā)現(xiàn)的肝臟毒性數(shù)據(jù)，起始劑量的選擇應(yīng)在保證藥物療效的同時(shí)，盡可能降低潛在的肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)。需要基于非臨床毒理學(xué)研究結(jié)果、劑量反應(yīng)關(guān)系以及患者的個(gè)體差異來制定，可能需要采取逐步遞增的劑量調(diào)整策略，以確保藥物在安全范圍內(nèi)使用。
通過毒理學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)告和風(fēng)險(xiǎn)評估，強(qiáng)調(diào)肝臟毒性的表現(xiàn)和可能的臨床后果。
設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)包括肝臟功能的監(jiān)測指標(biāo)。制定嚴(yán)格的劑量遞增方案和緊密的安全監(jiān)測計(jì)劃，及早發(fā)現(xiàn)和管理任何與肝臟毒性相關(guān)的副作用，有效地評估藥物的安全性并保護(hù)受試者的健康。
作為寡核苷酸藥物領(lǐng)域的頭部研發(fā)機(jī)構(gòu)，Alnylam 已經(jīng)積累了豐富的產(chǎn)品上市經(jīng)驗(yàn)。憑借在技術(shù)創(chuàng)新、臨床研究策略和藥政策略方面駕輕就熟的運(yùn)用和改進(jìn)，不斷推進(jìn)新的研發(fā)平臺和產(chǎn)品迭代，在這種背景下推出了 Vutrisiran。
作為 Alnylam 第二款獲得 FDA 批準(zhǔn)的 ATTR 領(lǐng)域 siRNA 藥物，其上市歷程和臨床開發(fā)路徑彰顯了對前期 Patisiran 臨床數(shù)據(jù)的合理高效運(yùn)用，卓越的臨床研究策略以及與 FDA 的良好溝通互動的重要性。這些因素對于加快臨床轉(zhuǎn)化和推動產(chǎn)品上市至關(guān)重要。借助高效的藥政策略，Alnylam 與 FDA 就產(chǎn)品上市歷程中的關(guān)鍵問題進(jìn)行了溝通，并獲得了 FDA 的認(rèn)同和支持，表明了其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性以及數(shù)據(jù)的有效性。同時(shí)，利用前期Patisiran的臨床數(shù)據(jù)作為外部對照組，有效證明了迭代產(chǎn)品的安全性與有效性。正是基于前期 Patisiran 的開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，Alnylam 在 Ⅰ 期研究初步驗(yàn)證安全性和有效性之后，敢于直接擴(kuò)大受試者樣本量開展 III 期臨時(shí)研究，從而加快了產(chǎn)品的上市進(jìn)程。這些策略和做法也為后續(xù) siRNA 藥物的研發(fā)提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)和啟示。
Alnylam 從未止步，針對 ATTR 疾病領(lǐng)域展開了更加深遠(yuǎn)的布局，期待為更多患者帶來更多的治療選擇和希望。2024年6月24日，Alnylam 宣布 Vutrisiran 用于治療 ATTR 淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）的III期 HELIOS-B 研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示，在雙盲期間總?cè)巳海∟=654）和單藥治療人群(N=395）的全因死亡率和復(fù)發(fā)性心血管事件的發(fā)生率顯著降低，所有次要終點(diǎn)均獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。HELIOS-B 研究表明，Vutrisiran改 善了所有 ATTR 心肌病患者組的心血管狀況，包括生存、功能和生活質(zhì)量，且安全性可控。Alnylam 計(jì)劃在 2024 年下半年向全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交補(bǔ)充上市申請，包括使用優(yōu)先審評券[5]向 FDA 提交補(bǔ)充新藥申請（sNDA）。
綜上，Vutrisiran的成功再次印證了與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通、優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及充分利用非臨床研究結(jié)果和以往臨床經(jīng)驗(yàn)的重要性，這些策略為后續(xù) siRNA 藥物的研發(fā)提供了重要經(jīng)驗(yàn)和啟示。Alnylam 正在更多疾病領(lǐng)域進(jìn)行更深遠(yuǎn)的布局，期待為更多患者帶來治療選擇和希望。
下期，鼎泰團(tuán)隊(duì)將分享他山之石系列的最后一期 —— Nedosiran，傳承和差異化并存，敬請期待。
[1] Alnylam官網(wǎng)：https://www.alnylam.com/alnylam-rnai-pipeline
[2] Habtemariam BA, Karsten V, Attarwala H, et al. Single-Dose Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Transthyretin Targeting N-acetylgalactosamine-Small Interfering Ribonucleic Acid Conjugate, Vutrisiran, in Healthy Subjects. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(2):372-382.
[3] Adams D, Tournev IL, Taylor MS, et al. Efficacy and safety of Vutrisiran for patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: a randomized clinical trial. Amyloid. 2023;30(1):1-9.
[4] FDA reviews of Vutrisiran. 2022
[5] Alnylam官網(wǎng)信息：https://investors.alnylam.com/press-release?id=28321
