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CDE文章 | 關(guān)于司美格魯肽生物類似藥質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)的思考

2024-08-29 16:22:25來源：CDE瀏覽量：831

摘要

隨著司美格魯肽注射液（Ozempic^?）以及司美格魯肽片（Rybelsus^?）原研藥在我國(guó)上市，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)按照生物類似藥路徑開發(fā)的司美格魯肽生物類似藥日漸增多。本文梳理了司美格魯肽原研藥及生物類似藥國(guó)內(nèi)外注冊(cè)與研發(fā)現(xiàn)狀，分析了司美格魯肽質(zhì)量研究和質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)中的挑戰(zhàn)及相關(guān)技術(shù)要求，結(jié)合審評(píng)實(shí)踐對(duì)司美格魯肽生物類似藥的藥學(xué)評(píng)價(jià)中常見問題進(jìn)行分析探討，以期為此類生物類似藥的藥學(xué)開發(fā)與評(píng)價(jià)提供參考。

關(guān)鍵詞：司美格魯肽；生物類似藥；質(zhì)量相似性

自從我國(guó) 2015 年公布生物類似藥評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則以來，國(guó)內(nèi)生物類似藥申報(bào)及獲批的品種不斷增多。早期申報(bào)的生物類似藥集中在阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗及曲妥珠單抗等原研藥上市較早的品種。自 2019年 2月我國(guó)第 1個(gè)生物類似藥上市后，奧馬珠單抗、地舒單抗、托珠單抗等生物類似藥近年也陸續(xù)獲批。除單抗生物類似藥外，司美格魯肽成為目前研發(fā)熱度最高的生物類似藥之一。我國(guó)司美格魯肽注射液（Ozempic^?）和司美格魯肽片（Rybelsus^?）原研藥分別于2021年4月和2024年1月批準(zhǔn)上市，主要有2個(gè)適應(yīng)證：一是用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）成人患者的血糖控制，二是用于降低伴有心血管疾病的 T2DM 成人患者的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。截至 2024 年 2 月，國(guó)內(nèi)尚無(wú)司美格魯肽生物類似藥申報(bào)上市，歐美獲批的體質(zhì)量管理我國(guó)也尚未獲批。處于司美格魯肽注射液生物類似藥臨床申報(bào)階段的有 10余家，另有多家按化藥申報(bào)臨床，口服司美格魯肽的生物類似藥尚無(wú)申報(bào)。

本文在梳理司美格魯肽原研品種、生物類似藥注冊(cè)及申報(bào)的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥學(xué)審評(píng)經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)該類產(chǎn)品藥學(xué)開發(fā)中的常見技術(shù)問題進(jìn)行探討。

司美格魯肽及其生物類似藥的研發(fā)進(jìn)展

1. 1 司美格魯肽原研產(chǎn)品注冊(cè)情況

司美格魯肽是由丹麥諾和諾德公司原研開發(fā)的一種長(zhǎng)效胰高血糖素樣多肽‐1受體激動(dòng)劑（glucagon‐like peptide‐1 rece‐ptor agonists，GLP‐1RA），與人體內(nèi)的

序列同源性GLP‐1 有 94%^［1‐2］，注射液2017年 12月于美國(guó)首先獲批上市，每周 1 次用藥，用于改善 T2DM 患者的血糖控制，目前已在美國(guó)、歐洲、日本等 25個(gè)國(guó)家或地區(qū)上市銷售。其結(jié)構(gòu)為在 GLP‐1（7‐37）鏈 8 位上用二氨基異丁酸取代了丙氨酸，34位上用精氨酸取代了賴氨酸，26位上的賴氨酸進(jìn)行了?；?，?；瘎┌?2個(gè)8‐氨基‐3，6‐二氧雜辛酸基團(tuán)、1個(gè)γ‐谷氨酸基團(tuán)，1個(gè)1，18‐十八烷脂肪二酸。為了增強(qiáng)司美格魯肽對(duì)二肽基肽酶‐4（dipeptidyl peptidase‐4，DPP‐4）的穩(wěn)定性以及降低清除率，對(duì)肽鏈骨架第 8位進(jìn)行修飾（丙氨酸置換為氨基異丁酸 Aib），延長(zhǎng)了司美格魯肽的血漿半衰期^［3‐4］。與利拉魯肽相比，司美格魯肽的脂肪鏈更長(zhǎng)，疏水性增加，與白蛋白結(jié)合增加^［5］。脂肪酸酰化技術(shù)可能同時(shí)影響皮下給藥后吸收速率及通過各種清除途徑的消除速率，可有效延長(zhǎng)多肽和蛋白在體內(nèi)的半衰期。作用機(jī)制為與胰腺β細(xì)胞上的GLP‐1R 結(jié)合，通過激活 cAMP／PKA 通路提高葡萄糖敏感性，與天然 GLP‐1 激活下游通路信號(hào)的作用機(jī)制一致。以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌和抑制胰高血糖素的分泌，并可延緩胃排空，調(diào)控大腦食欲調(diào)節(jié)中樞，抑制食欲，減少胃排空，從而達(dá)到降低血糖和減重的作用^［6‐7］。由于其對(duì)血糖的雙向調(diào)節(jié)作用，與胰島素類藥物相比，GLP‐1RA低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。司美格魯肽的結(jié)構(gòu)式見圖1。

▲圖1-司美格魯肽結(jié)構(gòu)式

由于已上市司美格魯肽原研藥有 2 種劑型，多種適應(yīng)證，多個(gè)規(guī)格，不同劑型和不同適應(yīng)證在全球的上市時(shí)間不同，截至2024年2月，司美格魯肽在全球主要監(jiān)管地區(qū)獲批信息見表1。

▲表1-國(guó)內(nèi)外司美格魯肽上市信息匯總

口服司美格魯肽已于2024年1月于國(guó)內(nèi)獲批上市，體質(zhì)量管理適應(yīng)證也于 2023 年 6 月于國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，不同劑型、不同適應(yīng)證的獲批時(shí)間與歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)基本相差3 ~ 5年。

1. 2 司美格魯肽原研產(chǎn)品臨床研究現(xiàn)狀

T2DM也是心血管病癥、失明、終末期腎衰竭、非創(chuàng)傷性下肢截肢和住院的主要原因。其也與癌癥、認(rèn)知減退、慢性肝病和其他殘疾或致命疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)^［8］。由于 GLP‐1R 存在于許多器官，包括胰腺、大腦、心臟、腎臟和胃腸道^［9‐10］，GLP‐1RA具有多種生理作用。基于GLP‐1R在人體內(nèi)多個(gè)器官均有分布，除了已上市的DM、心血管不良事件、體質(zhì)量管理等適應(yīng)證，原研企業(yè)在不同國(guó)家和地區(qū)分別開展了更廣泛的適應(yīng)證不同階段的臨床試驗(yàn)^［11］，見表 2。由表中可見，司美格魯肽在全球開展了包括不同類型 DM、心血管疾病、腎病、DM 性視網(wǎng)膜病變、代謝相關(guān)疾病、肺病、肝病及胃腸道疾病等 20多種適應(yīng)證的臨床研究，其中還包括兒童肥胖的兒童相關(guān)適應(yīng)證。諾和諾德公司發(fā)布的2023年業(yè)績(jī)顯示^［12］，全年收入約336. 81億美元，同比增長(zhǎng) 31%；其中僅司美格魯肽注射液（Ozempic?）就實(shí)現(xiàn)了 139 億美元的營(yíng)收，同比增長(zhǎng)60%；司美格魯肽片（Rybelsus?）銷售額月27億美元，同比增長(zhǎng)66%；司美格魯肽注射液體質(zhì)量管理Wegovy銷售額約45億美元，同比增長(zhǎng)407%。鑒于司美格魯肽較多的臨床獲益和經(jīng)濟(jì)效益，近兩年，司美格魯肽的研發(fā)一直是廣受關(guān)注的熱點(diǎn)。

▲表2-司美格魯肽臨床研究現(xiàn)狀

2023年3月，諾和諾德公司公布了一項(xiàng)數(shù)據(jù)，證實(shí)了口服司美格魯肽（25 和 50 mg）治療 T2DM 成人患者的Ⅲb期 Pioneer plus研究的積極結(jié)果^［13］。同年10月，其在歐洲提交了新劑量標(biāo)簽的申請(qǐng)。

2023年11月，在SELECT Ⅲ期試驗(yàn)中，司美格魯肽2. 4 mg可使成年超重或肥胖癥患者主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低20%。諾和諾德公司已在美國(guó)和歐盟遞交了Wegoyy藥品說明書更新申請(qǐng)^［14］，已增加在身高質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥ 27 kg／m2且確診心血管疾病的成年人中降低主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)證。

2023年7月，歐盟藥品監(jiān)管局（European Medicines Agency，EMA）曾對(duì)司美格魯肽、利拉魯肽等GLP‐1RA類藥物可能存在的致甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)提出審查警告，并要求相關(guān)藥企補(bǔ)充說明。EMA提出的安全信號(hào)是一種監(jiān)測(cè)使用已批準(zhǔn)藥物的潛在不良事件的方式。目前尚不清楚報(bào)告的病例是否與藥物本身或患者的基礎(chǔ)疾病或其他因素有關(guān)^［15］。諾和諾德公司曾在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了甲狀腺癌與活性司美格魯肽之間可能存在聯(lián)系，因此被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Foodand Drug Administration，F(xiàn)DA）給予了黑框警告^［16］。有研究指出，使用法國(guó)國(guó)家健康數(shù)據(jù)系統(tǒng)（National Hea‐lth Data System，SNDS）數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行嵌套病例對(duì)照分析，2006 — 2018 年間接受二線抗 DM 藥物治療的T2DM 患者被納入隊(duì)列，研究發(fā)現(xiàn)，使用 GLP‐1RA會(huì)增加所有甲狀腺癌和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在治療1 ~3年后^[17]。

1.3 原研產(chǎn)品變更情況

司美格魯肽注射液和片劑上市以來，發(fā)生了多次變更。根據(jù)FDA公布的信息^［18］，Ozempic^?自2019年11月至2023年9月共計(jì)進(jìn)行了8次變更，均為包裝標(biāo)簽、新增適應(yīng)證等方面變更；Wegovy自上市以來共計(jì)發(fā)生4次包裝標(biāo)簽和新適應(yīng)證方面變更；Rybelsus^?自上市以來共計(jì)發(fā)生 5 次變更，除 4 次標(biāo)簽方面變更，于 2021 年 4 月發(fā)生 1 次藥學(xué)工藝變更。根據(jù)歐洲藥監(jiān)機(jī)構(gòu)公布的公眾評(píng)估報(bào)告（European Public Assessment Report，EPAR）所披露的信息^{［19‐21］}，司美格魯肽 3 個(gè)規(guī)格自 2018 年上市以來至少進(jìn)行了 30余次不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的變更，包括生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)規(guī)模、中間品過程控制變化、變更檢測(cè)方法及部分起始物料、延長(zhǎng)效期、包材供應(yīng)商改變等。根據(jù)藥品再注冊(cè)和補(bǔ)充申請(qǐng)等受理情況分析，司美格魯肽原研藥 2個(gè)規(guī)格在我國(guó)上市后變更僅為新增適應(yīng)證，暫未發(fā)現(xiàn)其關(guān)鍵原材料、生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)工藝等藥學(xué)方面發(fā)生變更。

1. 4 國(guó)內(nèi)外司美格魯肽生物類似藥研發(fā)進(jìn)展

藥品審評(píng)中心受理品種目錄信息公開顯示^［22］，國(guó)內(nèi)自2021 年 7 月 27 日開始，杭州九源基因工程有限公司首先按生物制品 3. 3類進(jìn)行了司美格魯肽注射液的臨床試驗(yàn)申報(bào)，之后麗珠集團(tuán)新北江制藥股份有限公司（2021 年 9 月 13 日）、重慶派金生物科技有限公司（2022 年 4 月 24 日）、重慶宸安生物制藥有限公司（2022 年 6 月 16 日）、北京質(zhì)肽生物醫(yī)藥科技有限公司（2022年 9月 30日）、聯(lián)邦生物科技（珠海橫琴）有限公司（2023年2月9日）、惠升生物制藥股份有限公司（2023 年 4 月 20 日）、江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司（2023 年 4 月 20 日）、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司（2023年6月7日）、成都倍特生物制藥有限公司（2023年12月27日）等10余家企業(yè)先后申報(bào)了不同適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)。

此外，還有多家企業(yè)按照化藥 2. 2類申報(bào)，2022年 5 月 25 日，齊魯制藥有限公司首家按化藥申報(bào)了司美格魯肽注射液的臨床試驗(yàn)。之后石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司（2022年 9月 23日）、華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司（2023 年 8 月 26 日）、深圳瀚宇藥業(yè)股份有限公司（2023年9月12日）等幾家企業(yè)先后申報(bào)。

從上述國(guó)內(nèi)企業(yè)司美格魯肽申報(bào)時(shí)間可以看出，生物類似藥或化藥 2. 2 類申報(bào)時(shí)間集中于 2022年之后，90% 的申報(bào)集中于 2022 — 2023年，且申報(bào)企業(yè)由之前專注于做糖尿病領(lǐng)域的企業(yè)擴(kuò)展到大型綜合研發(fā)企業(yè)，廣泛受到生物制藥領(lǐng)域的關(guān)注。目前，尚無(wú)各種劑型司美格魯肽生物類似藥申報(bào)上市，尚無(wú)口服司美格魯肽按生物制品3. 3類生物類似藥或按化藥2. 2類申報(bào)臨床試驗(yàn)。

國(guó)外目前僅有兩家韓國(guó)公司在進(jìn)行合成司美格魯肽的研發(fā)^{［23‐24］}，其中 2023 年 8 月 8 日，由韓國(guó)大元制藥株式會(huì)社和（株）RAPHAS研發(fā)的合成多肽向韓國(guó)提交新藥研究（Investigational new drug，IND）申請(qǐng)，用于治療肥胖癥。2023 年 6 月 20 日，由 Peptron Inc開展臨床前研究試驗(yàn)，用于治療肥胖癥和DM。尚未見國(guó)外有司美格魯肽生物類似藥的申報(bào)。

司美格魯肽相似性評(píng)價(jià)的挑戰(zhàn)

質(zhì)量相似性研究貫穿于生物類似藥開發(fā)的全過程，全面的藥學(xué)質(zhì)量相似性比對(duì)研究是生物類似藥評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。比對(duì)研究結(jié)果顯示，無(wú)差異或差異很小，評(píng)判為相似的，可減免后續(xù)部分比對(duì)試驗(yàn)研究；對(duì)于存在較大差異或不確定因素的，需評(píng)估對(duì)產(chǎn)品的影響。由于生物制品結(jié)構(gòu)多樣且通常存在較為復(fù)雜的翻譯后修飾及結(jié)構(gòu)多樣的產(chǎn)品有關(guān)雜質(zhì)，以及候選藥生產(chǎn)工藝與原研藥往往存在差異，候選藥的質(zhì)量相似性研究很難做到與原研藥完全一致。當(dāng)候選藥與原研藥的質(zhì)量對(duì)比研究存在差異時(shí)，應(yīng)分析存在質(zhì)量差異的原因、存在差異的質(zhì)量屬性可能對(duì)臨床安全性、有效性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmaco‐kinetics，PK）、免疫原性等臨床風(fēng)險(xiǎn)獲益之間的相關(guān)性，還需結(jié)合非臨床及臨床研究的情況進(jìn)行相似性整體評(píng)價(jià)^{［25‐26］}。

對(duì)按照生物類似藥開發(fā)的司美格魯肽，均于原研在我國(guó)上市后進(jìn)行臨床試驗(yàn)申報(bào)，因此不存在部分抗體藥物在原研藥獲得方面的困難。但由于司美格魯肽原研藥開發(fā)了 2種劑型 10個(gè)規(guī)格分別對(duì)應(yīng) 3種不同適應(yīng)證，對(duì)于Ozempic?和 Wegovy?2種注射劑型，考慮到實(shí)際臨床應(yīng)用的場(chǎng)景，候選藥在規(guī)格選擇方面最好與原研藥同適應(yīng)證的注射液規(guī)格保持一致，避免造成后續(xù)患者用藥給藥劑量的混亂，帶來不必要的安全性風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于口服劑型的 3 個(gè)規(guī)格，候選藥在開發(fā)過程中還應(yīng)進(jìn)行該劑型特有質(zhì)量屬性與原研藥的充分相似性比對(duì)研究，良好的藥學(xué)相似性是體內(nèi)生物利用度相似的基礎(chǔ)。

司美格魯肽審評(píng)中常見問題的探討

3. 1 表達(dá)系統(tǒng)

原研藥采用釀酒酵母真核表達(dá)系統(tǒng)，部分生物類似藥候選藥采用與原研藥不同的大腸埃希菌原核表達(dá)系統(tǒng)，根據(jù)《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)于表達(dá)系統(tǒng)與原研藥不一致的，需進(jìn)行充分驗(yàn)證，并證明與有效性、安全性等方面無(wú)臨床意義的差別。由于大腸埃希菌作為表達(dá)系統(tǒng)具有遺傳背景清晰、操作簡(jiǎn)單、抗污染能力強(qiáng)、培養(yǎng)周期短及能在低廉的培養(yǎng)基中高密度培養(yǎng)的特點(diǎn)，其在大多數(shù)科研應(yīng)用中成為高效表達(dá)異源蛋白最常用的原核表達(dá)系統(tǒng)^［27］。但大腸埃希菌作為表達(dá)系統(tǒng)存在的主要問題包括：不能象真核蛋白那樣進(jìn)行翻譯后修飾，缺乏將蛋白質(zhì)有效釋放到培養(yǎng)基中的分泌機(jī)制和充分形成二硫鍵的能力。由于司美格魯肽在非糖基化形式下能保留其生物學(xué)活性，因此也可采用大腸埃希菌進(jìn)行表達(dá)。

若候選藥采用大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)，應(yīng)關(guān)注與原研藥在宿主殘余蛋白及宿主殘余 DNA 的差異，并評(píng)估可能造成的安全性風(fēng)險(xiǎn)。若采用酵母表達(dá)系統(tǒng)，由于真核表達(dá)系統(tǒng)生物學(xué)過程較復(fù)雜，對(duì)分泌的蛋白會(huì)進(jìn)行糖基化修飾，結(jié)構(gòu)表征應(yīng)對(duì)糖基化修飾進(jìn)行研究，研究?jī)?nèi)容包括糖基化位點(diǎn)、糖型（O 連接糖／N 連接糖）等，應(yīng)關(guān)注糖基化修飾的批間一致性，因?yàn)樘腔揎椀囊恢滦栽谝欢ǔ潭壬戏磻?yīng)了生產(chǎn)工藝，特別是發(fā)酵工藝的批間一致性。

由于候選藥與原研藥在表達(dá)系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝和中間過程控制等方面很難做到完全一致，二者在工藝相關(guān)雜質(zhì)方面可能存在一定差異，應(yīng)優(yōu)先依靠產(chǎn)品純化工藝的優(yōu)化對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行去除，而非采用非臨床的路徑證實(shí)雜質(zhì)的安全性。

3. 2 脂肪酸酰化側(cè)鏈

脂肪酸酰化側(cè)鏈通常由脂肪酸側(cè)鏈、連接子和間隔子 3部分組成，脂肪酸側(cè)鏈可直接鏈接到肽鏈骨架上或通過連接子和／或間隔子進(jìn)行連接。脂肪酸?；幬锱c白蛋白的親和力隨烷基鏈長(zhǎng)度的增加而增強(qiáng)，1，18‐十八烷脂肪二酸和1，20‐二十烷二酸是迄今為止檢測(cè)的脂肪酸中與白蛋白親和力最強(qiáng)的兩種脂肪酸側(cè)鏈^{［4，28‐29］}。左旋‐γ‐谷氨酸（L‐γ‐Glu）常可作為連接子，對(duì)白蛋白結(jié)合和半衰期以及多肽的自我聚合有重要影響，L‐γ‐Glu帶負(fù)電荷，增加了藥物的親水性，因而可改善藥物制劑的特性，如溶解度和藥物制劑的穩(wěn)定性。間隔子位于肽鏈骨架與連接子之間，主要作用為調(diào)節(jié)肽類與目標(biāo)受體親和力。在所需的受體結(jié)合水平和期望的半衰期間尋求一個(gè)平衡點(diǎn)。如通過添加 1個(gè)小的親水性間隔子如［Ado（3，8‐二氧‐氨基辛酸）或 AEEA［衍生自2‐（2‐（2氨基乙氧基）乙氧基）乙酸）］，在與白蛋白結(jié)合的同時(shí)提供足夠的體內(nèi)活性，同時(shí)提供適當(dāng)的保護(hù)，以防止在體內(nèi)被降解。蛋白質(zhì)或肽類骨架中與脂肪酸側(cè)鏈結(jié)合的位置對(duì)于達(dá)到效力和半衰期而言非常重要。同時(shí)，最接近脂肪酸酰化位置的殘基可能也會(huì)影響與白蛋白的相互作用^{［28‐29］}。

司美格魯肽的脂肪酸酰化側(cè)鏈的脂肪酸側(cè)鏈、連接子和間隔子分別為1個(gè)1，18‐十八烷脂肪二酸、1個(gè) γ‐谷氨酸基團(tuán)和 2 個(gè) 8‐氨基‐3，6‐二氧雜辛酸基團(tuán)。脂肪酸酰化側(cè)鏈部分應(yīng)提供?；瘎?、二肽和PyBOP等主要生產(chǎn)用原材料和生產(chǎn)涉及的特殊有機(jī)溶劑的來源、制備工藝、毒性研究背景、結(jié)構(gòu)（包括手性）確證、雜質(zhì)分析以及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)等方面的資料。對(duì)脂肪酸?；瘋?cè)鏈的鏈修飾位點(diǎn)進(jìn)行研究確認(rèn)，對(duì)?；瘋?cè)鏈進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證和功能研究，應(yīng)對(duì)其酰化側(cè)鏈空間、位置異構(gòu)體和手性異構(gòu)體進(jìn)行充分的鑒定和研究，提升對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)知及質(zhì)量控制能力。

?；瘋?cè)鏈制備工藝可能引入的毒性溶劑／試劑、潛在致突變雜質(zhì)的殘留，應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)要求樣品進(jìn)行控制。結(jié)合側(cè)鏈制備工藝和起始物料質(zhì)量情況加強(qiáng)側(cè)鏈及其起始物料和中間體的雜質(zhì)譜分析，完善雜質(zhì)檢查方法，關(guān)注檢查方法的專屬性，保證擬定方法對(duì)各種潛在雜質(zhì)可有效分離、檢出。根據(jù)各潛在雜質(zhì)在后續(xù)工藝的清除和轉(zhuǎn)化情況并結(jié)合關(guān)鍵臨床試驗(yàn)用樣品有關(guān)物質(zhì)情況和安評(píng)數(shù)據(jù)，合理制定側(cè)鏈及其中間體、起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)限度。還需注意對(duì)不同長(zhǎng)度脂肪酸、含不同個(gè)數(shù)羥乙基乙二胺的考察。

盡早確定小分子修飾物的制備工藝或供應(yīng)商，確保批間質(zhì)量一致以及臨床試驗(yàn)樣品的代表性。臨床試驗(yàn)階段，應(yīng)關(guān)注臨床試驗(yàn)樣品采用的?；瘋?cè)鏈的雜質(zhì)水平應(yīng)不得顯著超出動(dòng)物安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)所支持的水平。

3. 3 司美格魯肽前體［Aib8，Arg34 GLP?1（7?37）］

重組表達(dá)的司美格魯肽前體作為本品關(guān)鍵的中間產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行充分的結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究，并應(yīng)在關(guān)鍵步驟作為生產(chǎn)過程中控檢查項(xiàng)目確保前體的純度、雜質(zhì)等符合要求，確保中間體質(zhì)量的批間一致性。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道^［30］，與天然 GLP‐1（7‐37）相比，司美格魯肽的GLP‐1R親和力約減小2倍。與司美格魯肽相比，司美格魯肽前體 Aib8，Arg34 GLP‐1（7‐37）的GLP‐1R親和力約增加2倍。與無(wú)側(cè)鏈Arg34 GLP‐1（1‐37）的類似物相比較，司美格魯肽前體 Aib8，Arg34GLP‐1（7‐37）的 GLP‐1R 親和力約增加 5倍。除受體結(jié)合力，體外功能分析被用于評(píng)估不同 GLP‐1 類似物的激動(dòng)效力。天然GLP‐1 EC₅₀為16. 2 pmol／L，而Aib8，Arg34 GLP‐1（7‐37）（類似物 7，無(wú)側(cè)鏈）和司美格魯肽的活力稍強(qiáng)，EC₅₀分別為6. 2和6. 2 pmol／L。Arg34GLP‐1（1‐37）（類似物1，無(wú)側(cè)鏈）的EC₅₀為7. 6pmol／L。與Aib8，Arg34 GLP‐1（7‐37）（類似物7，無(wú)側(cè)鏈）相比，Arg34 GLP‐1（1‐37）的效力稍減小。研究顯示，脂肪酸部分及其與 GLP‐1 的鏈接化學(xué)是關(guān)鍵特性，以確保高的白蛋白親和力和 GLP‐1R效力，并獲得 GLP‐1類似物的延長(zhǎng)暴露和作用。

候選藥開發(fā)過程中，除對(duì)司美格魯肽前體進(jìn)行理化質(zhì)量研究外，還應(yīng)關(guān)注?；昂髮?duì)白蛋白親和力、GLP‐1R親和力生物學(xué)活性等活性表征的影響。

3. 4 口服制劑

目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)口服司美格魯肽生物類似藥申報(bào)，但預(yù)計(jì)不久的將來會(huì)陸續(xù)出現(xiàn)口服生物類似藥的申報(bào)。對(duì)于生物制品，存在多種口服吸收屏障，主要包括胃腸道的化學(xué)屏障、蛋白酶屏障、黏液屏障和腸上皮細(xì)胞屏障^{［31‐33］}。其中，腸上皮細(xì)胞被認(rèn)為是最難克服的屏障，因?yàn)槌隧攤?cè)細(xì)胞膜之外，藥物還需完成胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和經(jīng)過基底側(cè)細(xì)胞膜出胞才能達(dá)到促進(jìn)藥物吸收的目的^［34］?？紤]到消化道多種口服吸收屏障帶來的生物利用度降低，注射劑是最常見的劑型，通常采用皮下注射的給藥途徑。原研在司美格魯肽的開發(fā)過程中也是先開發(fā)了注射劑型，之后考慮到患者依從性繼而開發(fā)了口服劑型，避免注射給藥帶來的不便和疼痛。

目前，國(guó)內(nèi)外上市的口服 GLP‐1RA 僅有丹麥諾和諾德公司的司美格魯肽片，開發(fā)進(jìn)展較快的是以色列 Oramed 醫(yī)藥公司研發(fā)的口服艾塞那肽（代號(hào)ORMD‐0901）。這兩款 GLP‐1RA 口服制劑分別采用片劑和腸溶軟膠囊劑兩種不同的劑型，在防止胃腸道內(nèi)消化酶解和促進(jìn)吸收提高生物利用度方面采取了不同的策略。

原研采用 N‐［8‐（2‐羥基苯甲酰）氨基］辛酸鈉（SNAC）作為吸收促進(jìn)劑來提高司美格魯肽透過胃腸道上皮的吸收。SNAC是一種小分子脂肪酸衍生物，能夠提高藥物周圍環(huán)境中的酸堿值，減少胃蛋白酶對(duì)藥物的降解，并促進(jìn)藥物在胃壁上皮以濃度依賴的方式吸收^［35］。SNAC與司美格魯肽的可逆性結(jié)合，促進(jìn)司美格魯肽片劑在胃內(nèi)的吸收，通過抵抗胃蛋白酶降解，從而延長(zhǎng)藥物半衰期，提高司美格魯肽片劑的生物利用度^［36］。研究顯示，SNAC含量在300 mg時(shí)可獲得最佳吸收效果，因此以此劑量作為口服司美格魯肽藥片中的單劑含量^［37］。司美格魯肽口服片劑與注射液相比，生物利用度更低，且患者之間的吸收變異性更大^［38］，這也是口服制劑需更高的給藥劑量且每日給藥的原因。

ORMD‐0901 則采用了蛋白質(zhì)口服給藥技術(shù)平臺(tái)（PODTM），將 GLP‐1 類似物艾塞那肽制成腸溶軟膠囊。與司美格魯肽片相比，ORMD‐0901采用pH敏感腸溶性涂層膠囊作為吸收促進(jìn)劑，對(duì)pH敏感的腸溶性涂層膠囊到達(dá)小腸后開始溶解，在促吸收劑的幫助下，膠囊內(nèi)的艾塞那肽透過腸黏膜進(jìn)入血液循環(huán)，且該產(chǎn)品特有的蛋白酶抑制劑可阻止蛋白酶對(duì)活性物質(zhì)的降解，保護(hù)藥物的完整性^［39］，在腸溶衣與蛋白酶解抑制劑的雙重保護(hù)下，以期在減少胃腸道酶解的同時(shí)，提高生物利用度?？纱龠M(jìn)膠囊內(nèi)容物乳化效果更佳。

對(duì)于生物類似藥研發(fā)企業(yè)而言，若考慮開發(fā)口服司美格魯肽生物類似藥，在生產(chǎn)工藝、制劑處方和規(guī)格上，應(yīng)盡可能與原研參照藥一致，對(duì)于不一致的，應(yīng)有充分理由，處方若與原研不同，還應(yīng)進(jìn)行充分的處方篩選研究。若采用了新型輔料，應(yīng)提供包括輔料來源、制備工藝、毒性研究背景、結(jié)構(gòu)表征、雜質(zhì)分析、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)、穩(wěn)定性等方面的全部藥學(xué)資料。生產(chǎn)工藝過程中重點(diǎn)關(guān)注制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度，可參考《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。質(zhì)量研究重點(diǎn)關(guān)注不同于注射劑的質(zhì)量屬性，片劑或膠囊劑應(yīng)按《中國(guó)藥典》三部（2020版）制劑通則片劑或膠囊劑規(guī)定進(jìn)行全面研究，均應(yīng)進(jìn)行崩解時(shí)限、裝量差異及微生物限度的質(zhì)量控制研究。對(duì)于腸溶片／膠囊、緩釋片／膠囊、控釋片／膠囊，還應(yīng)分別符合腸溶遲釋制劑、緩釋制劑、控釋制劑的相關(guān)要求，并應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查。穩(wěn)定性研究中也應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注口服制劑質(zhì)量屬性在放置過程中的影響因素和變化情況，確保在效期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定性。

3. 5 相似性研究

3. 5. 1 參照藥的選擇

2015 年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》明確規(guī)定了參照藥的定義和選擇要求^［25］，參照藥的定義：參照藥指已獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)注冊(cè)的，在生物類似藥研發(fā)過程中與之進(jìn)行比對(duì)研究用的原研產(chǎn)品；參照藥的選擇：參照藥應(yīng)為在我國(guó)已注冊(cè)的原研藥。對(duì)于采用非中國(guó)市場(chǎng)來源原研藥開展相似性研究的情況，我國(guó)監(jiān)管部門2019年第44號(hào)公告明確了申報(bào)的路徑和相關(guān)要求^［40］。藥學(xué)比對(duì)研究各階段所使用的參照藥應(yīng)盡可能選擇中國(guó)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品。對(duì)不能在國(guó)內(nèi)獲得的，可考慮其他合適的途徑。對(duì)研發(fā)過程中使用非中國(guó)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品作為參照藥的，應(yīng)與中國(guó)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量橋接研究。上市申請(qǐng)時(shí)應(yīng)選擇中國(guó)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品作為參照藥開展藥學(xué)比對(duì)研究。

由于司美格魯肽的 2 種劑型均已在我國(guó)上市，原研參照藥的可及性基本得到解決，在參照藥的選擇方面不存在較大爭(zhēng)議性。需關(guān)注的是體質(zhì)量管理適應(yīng)證的原研截至 2024 年 2 月尚未在我國(guó)上市，若申報(bào)該適應(yīng)證的生物類似藥，在選擇參照藥時(shí)需綜合考慮原研藥在我國(guó)的注冊(cè)申報(bào)狀況及與原研規(guī)格的一致性，若采用歐美市場(chǎng)來源的 Wegovy^?一并與我國(guó)上市原研作為參照藥，應(yīng)關(guān)注不同規(guī)格之間原研藥的可比性。

3. 5. 2 候選藥規(guī)模

生物類似藥的藥學(xué)研究思路不同于創(chuàng)新藥循序漸進(jìn)的特點(diǎn)，藥學(xué)開發(fā)和工藝優(yōu)化圍繞參照藥的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況開展。由于生物制品結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性及其固有的異質(zhì)性，應(yīng)選擇代表性批次開展候選藥和參照藥之間全面的質(zhì)量比對(duì)研究。藥學(xué)比對(duì)研究所使用的候選藥應(yīng)盡可能為商業(yè)化生產(chǎn)代表性工藝批次。原則上臨床試驗(yàn)樣品采用商業(yè)化工藝生產(chǎn)，可更充分地支持整體相似性評(píng)價(jià)物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性。特別是針對(duì)司美格魯肽、利拉魯肽等采用酵母或大腸埃希菌重組表達(dá)多肽部分的藥物，不同于采用 CHO 表達(dá)系統(tǒng)的抗體藥物，司美格魯肽無(wú)復(fù)雜的糖基化翻譯后修飾造成的分子異質(zhì)性，但卻有結(jié)構(gòu)多樣的產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)。產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)往往會(huì)因規(guī)模放大而增多，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降，并帶來一定的安全性風(fēng)險(xiǎn)。2022 年頒布的《胰島素類生物類似藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》指出^［41］，基于現(xiàn)階段常見生產(chǎn)用菌株／細(xì)胞株的表達(dá)水平，鼓勵(lì)采用商業(yè)化發(fā)酵規(guī)模和工藝生產(chǎn)樣品開展臨床試驗(yàn)。因此，結(jié)合司美格魯肽、利拉魯肽等生物類似藥的結(jié)構(gòu)特征及生物類似藥在我國(guó)的發(fā)展階段，藥學(xué)比對(duì)研究所使用的候選藥應(yīng)盡可能選擇商業(yè)化生產(chǎn)代表性工藝條件制備的批次。

通常，臨床研究批次和商業(yè)化工藝驗(yàn)證批次應(yīng)納入進(jìn)行比對(duì)研究。對(duì)于比對(duì)研究選擇不同開發(fā)階段候選藥的，應(yīng)充分評(píng)估產(chǎn)品開發(fā)期間藥學(xué)變更（如有）對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。候選藥制劑應(yīng)盡可能來源于不同的原液批次，以充分體現(xiàn)產(chǎn)品的批間變異性。

3. 5. 3 參照藥及候選藥批次

2022 年我國(guó)頒布的《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)證外推技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)于相似性研究中批次數(shù)量描述為“考慮到生物制品結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性和批間的變異性，比對(duì)研究應(yīng)納入足夠代表性批次的參照藥建立相似性評(píng)價(jià)可接受范圍，批次數(shù)量的要求取決于質(zhì)量屬性和分析方法的變異程度，應(yīng)能對(duì)候選藥和參照藥的質(zhì)量相似性進(jìn)行有意義的比較”^［26］。

在批次數(shù)量上，美國(guó)FDA要求納入至少10批次具有一定時(shí)間跨度的參照藥與 6 ~ 10批商業(yè)化生產(chǎn)和臨床試驗(yàn)用候選藥進(jìn)行質(zhì)量比對(duì)研究，以獲得參照藥的質(zhì)量屬性變異范圍以及充分理解和評(píng)估候選藥的批間質(zhì)量差異^［42］。我國(guó)藥品技術(shù)審評(píng)部門結(jié)合我國(guó)生物類似藥的研發(fā)現(xiàn)狀，也在積極推進(jìn)相關(guān)工作，期望能夠進(jìn)一步明確規(guī)范質(zhì)量相似性研究批次數(shù)量的要求。

總之，應(yīng)采用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的足夠批次候選藥及原研參照藥進(jìn)行相似性研究，并合理擬定相似性的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)，按相關(guān)指導(dǎo)原則規(guī)范開展相似性評(píng)估。

3. 5. 4 產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)

產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)是候選藥與原研藥需充分進(jìn)行評(píng)估的質(zhì)量差異。司美格魯肽的產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)包括聚體、降解雜質(zhì)、修飾／偶聯(lián)基團(tuán)相關(guān)雜質(zhì)、不對(duì)稱碳立體異構(gòu)體、修飾變異體（如甲硫氨酸氧化、天冬氨酸脫酰胺／異構(gòu)化）中間體殘留及工藝副產(chǎn)物等。對(duì)于酵母發(fā)酵表達(dá)的產(chǎn)物可能還存在甲基化、乙酰化、糖基化等翻譯后修飾產(chǎn)物，宏觀上表現(xiàn)為分子大小異質(zhì)體、電荷異質(zhì)體及糖基化異質(zhì)體等。通過高溫、酸堿條件、光照、機(jī)械強(qiáng)降解和潛在的氧化還原反應(yīng)，將司美格魯肽的降解樣品暴露于上述極端條件，可能會(huì)產(chǎn)生降解片段，通過聚合產(chǎn)生二聚體及多聚體，異構(gòu)化產(chǎn)生立體異構(gòu)體，N‐末端脫除二肽產(chǎn)生截短型等。由于司美格魯肽分子中存在多個(gè)不對(duì)稱碳原子，立體異構(gòu)體的研究還應(yīng)明確立體異構(gòu)體位點(diǎn)。上述產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)可能與表達(dá)體系、培養(yǎng)條件、培養(yǎng)時(shí)間、下游純化工藝、過程控制、貯存運(yùn)輸?shù)让芮邢嚓P(guān)，生產(chǎn)工藝操作及分析方法本身的系統(tǒng)誤差等因素也是產(chǎn)品質(zhì)量批間差異性的主要原因。

產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)是脂肪酸鏈修飾重組多肽類藥物的重要質(zhì)量屬性，也是相似性研究重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容之一。對(duì)于候選藥而言，生產(chǎn)工藝和分析方法往往無(wú)法做到與原研一致，在充分研究產(chǎn)品有關(guān)雜質(zhì)（分離／純化／制備、鑒別／結(jié)構(gòu)確證、活性研究等）和分析生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)相關(guān)性的基礎(chǔ)上，應(yīng)盡可能采用多種方法，包括但不限于反相高效液相色譜、分子排阻色譜、離子交換色譜、疏水色譜等對(duì)產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行分離，采用質(zhì)譜／質(zhì)譜聯(lián)用等方法進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)的鑒別，并與原研藥進(jìn)行頭對(duì)頭對(duì)比研究，以消除由分析方法的不同而造成的差異。當(dāng)產(chǎn)品中出現(xiàn)與參照藥同時(shí)具有的同種雜質(zhì)，其含量應(yīng)不高于參照藥。當(dāng)產(chǎn)品中出現(xiàn)參照藥中不存在的新雜質(zhì)，其含量超出 0. 1% 時(shí)，應(yīng)通過富集進(jìn)行定性或定量研究；其含量超出 0. 5% 時(shí)，需通過富集開展定量研究并進(jìn)行分析鑒定及安全性評(píng)價(jià)和免疫原性研究。如雜質(zhì)中存在具有潛在的遺傳毒性的物質(zhì)，應(yīng)嚴(yán)格按照 ICH M7對(duì)其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估^［41］。

3. 5. 5 穩(wěn)定性研究

開展穩(wěn)定性對(duì)比研究時(shí)，應(yīng)盡可能使用與參照藥效期相近的候選藥進(jìn)行。對(duì)于司美格魯肽及脂肪酸鏈修飾重組多肽，除長(zhǎng)期穩(wěn)定性和加速穩(wěn)定性對(duì)比研究外，還應(yīng)選擇敏感的條件（如高溫、光照、氧化、酸、堿、振蕩等）和適當(dāng)?shù)目疾熘笜?biāo)開展候選藥和參照藥穩(wěn)定性變化趨勢(shì)的比對(duì)研究，并采用作圖／列表的方式定量分析候選藥和原研藥的降解途徑、降解趨勢(shì)和降解速率的異同。為準(zhǔn)確、全面地研究穩(wěn)定性的異同，建議采用至少 3 批我國(guó)市場(chǎng)來源的原研及擬上市商業(yè)化工藝候選藥進(jìn)行頭對(duì)頭穩(wěn)定性相似性研究與分析。候選藥降解途徑與降解趨勢(shì)應(yīng)與參照藥一致，候選藥主要增長(zhǎng)雜質(zhì)種類與增長(zhǎng)趨勢(shì)均應(yīng)與參照藥相似，加速過程中新增的雜質(zhì)也應(yīng)在參照藥的雜質(zhì)譜內(nèi)，降解速率應(yīng)不快于參照藥，否則可認(rèn)為候選藥的質(zhì)量與參照藥存在一定差異。

3. 5. 6 質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)

質(zhì)量相似性是生物類似藥整體相似性的基礎(chǔ)，也是適應(yīng)證外推的前提^［26］。首先，基于對(duì)參照藥蛋白結(jié)構(gòu)、理化特性、純度和雜質(zhì)、生物學(xué)功能、免疫學(xué)特性等質(zhì)量屬性與生物活性、PK／藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics，PD）、有效性、安全性和免疫原性等相關(guān)性的認(rèn)知，采用合適的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)質(zhì)量屬性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與分級(jí)，對(duì)于質(zhì)量屬性權(quán)重的評(píng)估應(yīng)有合理的研究數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)支持；其次，根據(jù)質(zhì)量屬性的特征與變異性以及風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)情況，采用合適的分析方法對(duì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的足夠批次的候選藥和原研藥進(jìn)行定量和／或定性研究，根據(jù)研究結(jié)果建立相似性評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)；最后，對(duì)候選藥和參照藥之間的質(zhì)量差異進(jìn)行充分的研究，可結(jié)合產(chǎn)品不同質(zhì)量屬性制檢的相關(guān)性已有認(rèn)知并進(jìn)行評(píng)估，或進(jìn)一步通過非臨床／臨床研究重點(diǎn)關(guān)注質(zhì)量差異是否對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和免疫原性等產(chǎn)生影響。對(duì)質(zhì)量差異與臨床風(fēng)險(xiǎn)獲益之間的相關(guān)性認(rèn)知尚不充分或存在不確定性的，需結(jié)合非臨床／或臨床證據(jù)科學(xué)論證質(zhì)量差異是否具有臨床意義。

在司美格魯肽的生物類似藥實(shí)際審評(píng)中發(fā)現(xiàn)存在如下問題：①結(jié)構(gòu)表征不充分：缺少流體動(dòng)力學(xué)半徑、脂肪酸側(cè)鏈結(jié)構(gòu)、氧化、天冬氨酸脫酰胺／異構(gòu)化、白蛋白親和力、GLP‐1R親和力、司美格魯肽前體等方面的研究及與原研的對(duì)比研究；②產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)研究不完善：對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、修飾／偶聯(lián)基團(tuán)相關(guān)雜質(zhì)、工藝中間體殘留、工藝副產(chǎn)物、降解雜質(zhì)的認(rèn)知和研究不充分；③批間一致性存在差異：鼓勵(lì)采用先進(jìn)的工藝開發(fā)方法理解候選藥關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的相關(guān)性，有針對(duì)性地開發(fā)工藝和制定產(chǎn)品控制策略，建立起綜合物料、生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備、過程控制、放行和穩(wěn)定性檢測(cè)等要素的有效質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制體系；④穩(wěn)定性相似性研究不全面：強(qiáng)制降解條件不全面，除高溫、光照、振蕩、凍融之外，常缺少還原／氧化、酸性條件、堿性條件下產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)的研究，缺少在強(qiáng)制降解條件下對(duì)產(chǎn)品純度、分子量、高分子量雜質(zhì)、比活性等的分析研究及與原研參照藥的比對(duì)研究。

另外，司美格魯肽作為具有多種獲批適應(yīng)證且原研仍在進(jìn)行多種適應(yīng)證臨床試驗(yàn)的藥物，當(dāng)原研藥獲批新的適應(yīng)證后，生物類似藥在進(jìn)行適應(yīng)證外推時(shí)，如增加或改變臨床作用機(jī)制，則質(zhì)量屬性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)和權(quán)重可能會(huì)需要進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，質(zhì)量差異所帶來的臨床獲益‐風(fēng)險(xiǎn)也需重新進(jìn)行評(píng)估。候選藥是否可以進(jìn)行適應(yīng)證外推，取決于對(duì)與適應(yīng)證外推相關(guān)關(guān)鍵產(chǎn)品質(zhì)量屬性與原研藥的相似性。

3. 6 國(guó)外生物類似藥新發(fā)布指南

美國(guó) FDA 于 2023 年 11 月發(fā)布了司美格魯肽注射液豁免人體生物等效性研究指南，體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)豁免要求^{［43‐44］}，指出候選藥豁免體內(nèi)生物等效性研究的藥學(xué)研究要求。EMA于2024年1月發(fā)布的“制定關(guān)于生物類似藥開發(fā)中定制臨床方法的思考性文件的概念文件”中提出對(duì)于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單作用機(jī)制明確的生物類似藥，當(dāng)生物類似藥在分析和功能水平上與參照藥高度相似時(shí)，就有可能減免部分臨床研究。在概念文件中表示，即將發(fā)表的思考性文件將論證“明確定義的分析／功能性（質(zhì)量）數(shù)據(jù)如何預(yù)測(cè)臨床結(jié)果”^［45］。

歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為，隨著知識(shí)的不斷增長(zhǎng)及分析和功能表征可能性的不斷增加，重新審視生物類似藥（尤其是重組蛋白和單克隆抗體）臨床療效試驗(yàn)的必要性有待進(jìn)一步商榷，以保持生物類似藥途徑對(duì)開發(fā)者和市場(chǎng)的吸引力，同時(shí)保證患者未來能獲得安全有效的生物制品。基于上述認(rèn)知，歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)陸續(xù)推出生物類似藥基于藥學(xué)高度相似性減免臨床研究的相關(guān)指南，對(duì)藥學(xué)質(zhì)量相似性研究提出了更高的要求。

小結(jié)及展望

近兩年，隨著口服制劑的上市以及體質(zhì)量管理適應(yīng)證陸續(xù)獲批，具有多種適應(yīng)證臨床獲益的司美格魯肽日益成為生物類似藥研發(fā)領(lǐng)域新的熱點(diǎn)。2022 年原研專利到期后，我國(guó)多家研發(fā)機(jī)構(gòu)／申辦方先后積極投入生物類似藥的研究探索，以期提高國(guó)內(nèi)患者用藥的可及性，降低用藥成本。

我國(guó)司美格魯肽生物類似藥的開發(fā)尚處于臨床或臨床前階段，由于改構(gòu)，本品相對(duì)利拉魯肽與人GLP‐1同源性進(jìn)一步降低，加之其更長(zhǎng)效，導(dǎo)致可能產(chǎn)生免疫原性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)進(jìn)行充分關(guān)注。

本文基于對(duì)多個(gè)司美格魯肽品種的審評(píng)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研等對(duì)司美格魯肽多個(gè)劑型及規(guī)格的國(guó)內(nèi)外注冊(cè)、申報(bào)情況及其產(chǎn)品特異性的質(zhì)量屬性與質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)等問題進(jìn)行了系統(tǒng)闡述，以期通過研發(fā)生產(chǎn)方和監(jiān)管方的共同努力，加強(qiáng)產(chǎn)品研發(fā)不同階段共性問題和技術(shù)層面的交流，盡量與歐美等國(guó)家的監(jiān)管能力與研發(fā)水平保持一致，盡早為患者提供安全有效、質(zhì)量可控的司美格魯肽藥物。

CDE文章 | 關(guān)于司美格魯肽生物類似藥質(zhì)量相似性評(píng)價(jià)的思考

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