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FDA觀點：利多卡因/丙胺卡因外用制劑的物理和結(jié)構(gòu)特性（Q3）與產(chǎn)品體內(nèi)外性質(zhì)的相關(guān)性

2024-09-04 09:15:22來源：FDA瀏覽量：690

摘要
背景和目的：過去幾年，建議使用群體權(quán)重法證明幾個局部皮膚外用藥品的生物等效性（BE）。該方法的一個重要組成部分是對復(fù)雜的局部半固體制劑的物理和結(jié)構(gòu)特性（Q3）進行全面表征。本研究的目的是確定局部利多可因和丙胺卡因制劑Q3表征對比是否能用于預(yù)測比較產(chǎn)品性質(zhì)，通過該性質(zhì)比較對利多可因和丙胺卡因在體外和體內(nèi)的皮膚藥代動力學(xué)（PK）進行評估。
方法：本研究評估的產(chǎn)品包括（1）參比制劑EMLA^?（利多可因：丙胺卡因）乳膏（2.5%：2.5%）；（2）EMLA^?乳膏仿制藥；（3）Oraqix^?（利多卡因：丙胺卡因）凝膠（2.5%：2.5%）復(fù)方制劑，規(guī)格與利多卡因/丙胺卡因乳膏相同。評估了三種藥品的Q3特性對比。通過體外滲透試驗（IVPT）比較了凝膠和乳膏中利多卡因和丙胺卡因的皮膚藥代動力學(xué)（PK）。根據(jù)利多卡因和丙胺卡因的的皮膚PK終點，評估了乳膏仿制藥、Oraqix^?凝膠和EMLA^?乳膏的BE。還在體內(nèi)研究中使用真皮開放流微灌注（dOFM）在6名健康受試者中比較了EMLA^?和Oraqix^?的皮膚生物利用度。
結(jié)果：參比制劑和仿制利多卡因/丙胺卡因外用乳膏的Q3特性彼此相似，而與乳膏產(chǎn)品相比，Oraqix^?凝膠的pH值較低，蒸發(fā)率較高、屈服應(yīng)力較低且無乳滴。IVPT研究結(jié)果表明，參比制劑與仿制乳膏之間的利多卡因和丙胺卡因的皮膚PK相當(dāng)。與EMLA^?乳膏相比，Oraqix^?凝膠中利多卡因和丙胺卡因的最大通量（J_max）和曲線下面積（AUC）較低，并且發(fā)現(xiàn)凝膠和乳膏生物不等效。使用dOFM在健康受試者中進行的體內(nèi)皮膚PK研究結(jié)果與體外（IVPT）結(jié)果一致。
結(jié)論：結(jié)果證明無論是體外（IVPT）還是體內(nèi)（dOFM），比較三種利多卡因丙胺卡因外用制劑Q3相似性或與其他產(chǎn)品性質(zhì)（皮膚PK）的相似性或差異性之間存在相關(guān)性。參比制劑乳膏和仿制乳膏之間Q3特性相似性與利多卡因和丙胺卡因的可比生物利用度（和生物等效性）準(zhǔn)確相關(guān)并可預(yù)測，而參比制劑乳膏和凝膠之間的Q3特性差異與生物利用度的差異準(zhǔn)確相關(guān)并可預(yù)測。
介紹
過去幾年，建議采用群體權(quán)重法來支持證明多種外用藥品的生物等效性。這種方法的另一個重要組成部分是全面表征復(fù)雜外用半固體制劑的物理結(jié)構(gòu)特性（Q3）。
本研究的目的是確定比較局部外用利多卡因/丙胺卡因制劑Q3特性是否可用于預(yù)測比較產(chǎn)品性質(zhì)，通過比較利多卡因和丙胺卡因的體外和體內(nèi)皮膚藥代動力學(xué)（PK）進行評估。本研究的具體目標(biāo)包括：
?表征和比較乳膏和凝膠制劑的Q3特性，每種產(chǎn)品都含有利多卡因和丙胺卡因；?使用體外和體內(nèi)皮膚PK研究比較利多卡因/丙胺卡因乳膏和凝膠產(chǎn)品的性質(zhì)。
材料和方法
本研究評估的產(chǎn)品包括（1）參比制劑EMLA^?（利多卡因；丙胺卡因）外用乳膏（2.5%；2.5%）；（2）EMLA^?乳膏仿制藥；（3）Oraqix^?（利多卡因；丙胺卡因）牙科凝膠（2.5%；2.5%），處方不同，兩種藥物的規(guī)格相同。這三種制劑評估Q3特性包括顯微鏡檢查、pH值、蒸發(fā)速率和流變學(xué)行為。通過體外滲透性（IVPT）比較了凝膠和乳膏中利多卡因和丙胺卡因的皮膚PK，設(shè)計試驗為重復(fù)研究（6個皮膚供體，每個供體6個樣品重復(fù)），使用熱分離的人體表皮和流通擴散系統(tǒng)?；诶嗫ㄒ蚝捅房ㄒ虻钠つwPK終點，評估仿制乳膏和Oraqix^?凝膠與EMLA^?乳膏的生物等效，采用參考標(biāo)化平均生物等效性法（SABE）分析和90%置信區(qū)間（CI）評估。還在另一項體內(nèi)研究中對6名健康受試者進行皮膚開放流微灌注（dOFM），比較了EMLA^?和Oraqix^?的皮膚生物利用度。IVPT和dOFM研究中所有產(chǎn)品的劑量均為10mg/cm²。
結(jié)果與討論
質(zhì)量檢測和Q3性質(zhì)
利多卡因/丙胺卡因乳膏參比制劑和仿制制劑Q3性質(zhì)相似，但與Oraqix^?凝膠不同：
?利多卡因/丙胺卡因乳膏參比制劑、仿制制劑和Oraqix^?凝膠的平均pH分別為9.10、8.90（即9.0±0.1）和7.65。
?乳膏顯微鏡圖像顯示乳滴粒徑直徑為1-3μm，而Oraqix^?凝膠是均勻無乳滴的體系。在低溫掃描電子顯微鏡（cryo-SEM）下，乳膏表現(xiàn)出與凝膠不同的微觀結(jié)構(gòu)（圖2）。
性質(zhì)測定
1.使用IVPT進行體外皮膚PK研究
2.使用dOFM進行體內(nèi)皮膚PK研究
結(jié)論
結(jié)果證明了三種產(chǎn)品的Q3相似性（或差異性）與其相應(yīng)的皮膚PK之間的相關(guān)性，包括體外（IVPT）和體內(nèi)（dOFM）。參比制劑乳膏和仿制藥乳膏之間Q3特性相似性與兩種乳膏之間利多卡因和丙胺卡因的可比生物利用度（和生物等效性）相似性準(zhǔn)確相關(guān)，并且可預(yù)測兩種乳膏之間的生物等效性。參比制劑乳膏和凝膠制劑之間Q3特性的差異與生物利用度的差異準(zhǔn)確相關(guān)，并且可以預(yù)測。

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